Prevention of Herpes Zoster in Chronic Kidney Disease

Abstract

The varicella-zoster virus (VZV) is responsible for both primary varicella infection and Herpes Zoster (HZ), the latter
resulting from viral reactivation in immunocompromised or elderly individuals. Patients with chronic kidney
disease (CKD) are particularly vulnerable to HZ due to an impaired immune system, compounded by chronic
inflammation, uremia, and frequent use of immunosuppressive therapy in transplant recipients. HZ incidence
in CKD is significantly higher than in the general population, with increased risks of complications such as postherpetic neuralgia and mortality. The recombinant zoster vaccine (RZV), a non-live subunit vaccine containing
the VZV glycoprotein E and the AS01B adjuvant system, has demonstrated a favorable safety profile in immunocompromised populations, including dialysis and kidney transplant patients. Despite the potentially reduced vaccine efficacy in patients with chronic kidney disease (CKD) due to immunosuppression, RZV has shown strong effectiveness, eliciting robust humoral and cell-mediated immune responses, and has demonstrated clinical protection in CKD populations, including both dialysis and kidney transplant recipients. In addition to preventing HZ, recent evidence indicates that zoster vaccination may reduce the incidence of cardiovascular events. This finding is particularly relevant for CKD patients, who carry an intrinsically elevated cardiovascular risk. Integrating RZV into nephrology care pathways, including on-site vaccination during dialysis sessions, may significantly improve adherence and coverage.

Il virus varicella-zoster

Il virus varicella-zoster (VZV) è un virus a DNA responsabile sia dell’infezione primaria, la varicella, che dell’Herpes Zoster (HZ), riattivazione dell’infezione latente di VZV nell’ospite. VZV si trasmette per via aerea e si replica nel tratto respiratorio, in seguito invade i linfonodi locali e poi si diffonde nel circolo ematico provocando eruzioni cutanee vescicolari. Il periodo di incubazione della varicella varia tra 10 e 21 giorni ed è contagiosa da 1 a 4 giorni prima dell’eruzione cutanea fino alla risoluzione delle lesioni cutanee (1,2). Dopo l’infezione primaria, VZV rimane latente nei gangli dei nervi spinali e si riattiva quando si riduce l’immunità cellulo-mediata, provocando dolore e lesioni vescicolari lungo il dermatomero interessato (3) (Fig. 1). HZ si sviluppa in tre fasi: pre-eruttiva, eruttiva acuta e infezione cronica. La fase pre-eruttiva si manifesta con parestesie o dolore nel dermatomero coinvolto, almeno due giorni prima della comparsa delle eruzioni cutanee. Nella fase eruttiva acuta, che è la fase più contagiosa e che può durare dalle 2 alle 4 settimane, si sviluppano le vescicole dolorose. L’infezione cronica, o nevralgia post-erpetica, è caratterizzata dal dolore che permane oltre le 4 settimane (1,2). Forme rare ma particolarmente gravi di HZ sono lo Zoster oftalmico, che coinvolge il ramo oftalmico del nervo trigemino, con possibile rischio di perdita della vista, e la sindrome di Ramsay Hunt, in cui è coinvolto il nervo faciale, con possibile paralisi facciale e riduzione o perdita dell’udito (4,5). VZV, se contratto in gravidanza, può diffondersi attraverso la placenta, causando anomalie o morte fetali. HZ invece non può causare un’infezione fetale perché gli anticorpi specifici della madre, ottenuti durante l’infezione primaria, sono trasmessi al feto tramite la placenta (6,7).

L’Herpes Zoster nella malattia renale cronica

L’incidenza di HZ aumenta con l’età a causa dell’immunosenescenza; nella popolazione generale è stimata pari a 3,9 per 1.000 persone-anno, aumentando fino a 70 per 1.000 persone- anno nella popolazione con MRC (8-10). I pazienti affetti da Malattia Renale Cronica (MRC) o in terapia renale sostitutiva hanno una disfunzione combinata del sistema immunitario innato e adattativo e sono pertanto maggiormente suscettibili alle infezioni. Ulteriori fattori che contribuiscono allo stato di immunodepressione includono l’infiammazione cronica, l’uremia, l’età avanzata e la maggiore prevalenza di diabete e malattie cardiovascolari; i soggetti trapiantati hanno inoltre il rischio aggiuntivo della terapia immunosoppressiva (11,12). In assenza della vaccinazione, si stima che un terzo della popolazione generale manifesti HZ durante la sua vita e che fino al 9,6% dei soggetti che hanno una prima manifestazione possa sviluppare una ricorrenza (8,13-15). I pazienti affetti da MRC hanno un rischio aumentato del 30%-40% di HZ rispetto ai soggetti non affetti e in età più giovane e si ha un rischio più alto nei pazienti in terapia sostitutiva, in particolare nei soggetti in dialisi peritoneale (DP) e portatori di trapianto renale (9,10,16-18) (Fig. 2). I trapiantati hanno il rischio più elevato di infezione da HZ: quasi l’11,2% contrae l’infezione entro 4 anni di follow-up post-trapianto (19-21). Anche il rischio di complicanze dopo un’infezione da HZ nei riceventi di trapianto renale è molto più elevato che nella popolazione generale: il 42,7% dei soggetti manifesta la nevralgia post-erpetica e ha il doppio del rischio di mortalità rispetto ai trapiantati senza infezione da HZ (22). Nei pazienti con MRC dopo l’infezione da HZ è stata invece descritta una progressione più rapida verso la malattia renale terminale (10,19) (Fig. 3).

FIGURA 1 -. Latenza di VZV nei gangli del tessuto nervoso. Dopo l’infezione primaria, VZV diventa latente nei gangli del tessuto nervoso. La riattivazione del virus è il risultato della perdita della sorveglianza dell’immunità cellulo-mediata (3).

FIGURA 2 -. Rischio di HZ nei pazienti affetti da MRC. CKD (chronic kidney disease), HD (hemodialysis), PD (peritoneal dialysis), TP (transplant patients) (10).

Terapia dell’Herpes Zoster

La terapia antivirale dell’Herpes Zoster si basa principalmente sugli analoghi nucleosidici come aciclovir, valaciclovir e famciclovir, che risultano più efficaci se somministrati entro 72 ore dalla comparsa dell’esantema. Questi farmaci riducono la durata dei sintomi e il rischio di complicanze, in particolare la nevralgia post-erpetica. Nei pazienti immunocompromessi o con resistenze documentate, vengono utilizzati antivirali di seconda linea, come il foscarnet. Recenti studi stanno valutando nuove molecole, tra cui brincidofovir e inibitori dell’elicasi-primasi. L’approccio terapeutico deve essere personalizzato, soprattutto nei pazienti fragili come quelli con MRC, nei quali è necessario un attento aggiustamento posologico (23).

FIGURA 3 -. HZ e progressione della MRC. Nei soggetti con MRC e infezione da HZ aumenta il rischio di progressione verso la malattia renale terminale. ERSD (end-stage renal disease), CKD (chronic kidney disease) (10,20).

FIGURA 4 -. Efficacia di RZV nella MRC. RZV ha dimostrato un’efficacia elevata intorno al 90% nel prevenire l’HZ e le sue complicanze, come la nevralgia post-erpetica, nei pazienti affetti da MRC (29).

Il vaccino ricombinante per l’Herpes Zoster

Gli stessi fattori responsabili dell’aumento del rischio di infezione nella MRC contribuiscono in modo simile alla ridotta efficacia delle vaccinazioni, che però rimangono uno strumento importante di prevenzione in questi soggetti, riducendo il rischio di ospedalizzazione e di mortalità per tutte le cause (24-26). Il vaccino a subunità ricombinante contro l’Herpes Zoster (RZV) è un vaccino non vivo che combina un antigene ricombinante del virus, la glicoproteina E, con un sistema adiuvante (AS01B). Il sistema adiuvante ha come target l’immunità cellulare e ha la funzione di amplificare e prolungare nel tempo la risposta immunitaria (27,28). Lo schema di somministrazione di RZV prevede due somministrazioni a distanza di due mesi l’una dall’altra. RZV ha dimostrato un’elevata efficacia, intorno al 90%, nel prevenire l’HZ e le sue complicanze, come la nevralgia post-erpetica, nei pazienti affetti da MRC e in terapia renale sostitutiva (Fig. 4). Il numero di eventi avversi gravi, di potenziali malattie immuno-mediate e di decessi è risultato simile nei gruppi vaccino e placebo, indipendentemente dalle condizioni mediche preesistenti (29).L’efficacia del RZV è stata dimostrata anche in una popolazione di soggetti con trapianto di rene e in terapia immunosoppressiva al momento della vaccinazione: le risposte immunitarie umorali e cellulo-mediate specifiche contro l’antigene E sono risultate più elevate nei riceventi RZV che nel placebo in tutti i punti temporali post-vaccinazione e si sono mantenute al di sopra dei livelli basali anche 12 mesi dopo la seconda dose. Le variazioni della funzione renale, i rigetti e le potenziali malattie immuno-mediate si sono verificati con una frequenza simile nel gruppo RZV e nel gruppo placebo (30). Uno studio ha evidenziato come la somministrazione del vaccino direttamente in sala dialisi possa facilitare l’adesione alla vaccinazione, rappresentando una strategia efficace per la protezione di soggetti vulnerabili come gli emodializzati (31). La vaccinazione contro l’Herpes Zoster è stata associata anche a un minor rischio di ictus e di infarto miocardico in soggetti adulti con comorbidità, suggerendo potenziali benefici cardiovascolari aggiuntivi oltre alla prevenzione dell’infezione da VZV. Questo aspetto è particolarmente rilevante nei pazienti con MRC, i quali presentano un rischio cardiovascolare significativamente aumentato, come descritto in letteratura (32,33). RZV è consigliato in tutti i pazienti con età maggiore di 18 anni affetti da MRC; le linee guida KDIGO lo raccomandano a tutti i pazienti affetti da glomerulonefrite, con o senza MRC, e nei soggetti candidati a trapianto renale (34,35).

Conclusioni

L’infezione da Herpes Zoster rappresenta una complicanza frequente e potenzialmente grave nei pazienti affetti da MRC, con un’incidenza significativamente più alta che nella popolazione generale e un rischio aumentato di complicanze gravi, in particolare nei soggetti sottoposti a terapia sostitutiva o a trapianto renale. Il vaccino ricombinante a subunità (RZV), grazie alla sua composizione non viva e all’utilizzo di un sistema adiuvante mirato all’attivazione dell’immunità cellulo-mediata, si è dimostrato sicuro, ben tollerato e altamente immunogeno anche nei pazienti immunocompromessi, inclusi i portatori di trapianto renale e i pazienti in emodialisi. Le evidenze disponibili supportano l’uso esteso e precoce di RZV nei pazienti con MRC, indipendentemente dallo stadio della malattia, al fine di prevenire l’infezione da HZ e di ridurne le complicanze, inclusi la nevralgia post-erpetica e l’aumento della mortalità. In particolare, consigliare la vaccinazione durante il percorso assistenziale nefrologico può contribuire in modo sostanziale a migliorare la compliance, favorendo una più ampia copertura vaccinale in una popolazione ad alto rischio.

Other information

Indirizzo per la corrispondenza:

Barbara Maresca

email: barbara.maresca@aslroma2.it

Disclosures

Conflict of interest: The Authors declare no conflict of interest.

Financial support: This research received no specific grant from any funding agency in the public, commercial, or not-for-profit sectors.

Authors contribution: All Authors contributed equally to this manuscript.