New approaches to the treatment of anemia in patients on dialysis: HIF-PH inhibitors and personalized management

Abstract

Anemia in patients undergoing dialysis has a multifactorial pathogenesis. Currently, the available treatments for renal anemia include erythropoiesis-stimulating agents (ESAs) and hypoxia-inducible factor prolyl hydroxylase inhibitors (HIF-PHIs). Numerous randomized controlled trials and meta-analyses have demonstrated that HIFPHIs have efficacy and safety comparable to ESAs, including in patients on dialysis, with these findings further supported by real-world evidence. In addition, by improving iron metabolism, HIF-PHIs reduce the need for intravenous iron supplementation. Surprisingly, the recently published KDIGO guidelines do not recommend HIF-PHIs as first-line therapy for renal anemia, whereas the UK Kidney Association guidelines consider HIF-PHIs and ESAs as alternative first-line treatment options. In contrast, the ERA Best Practice recommendations advocate a personalized treatment approach based on the distinct characteristics of these drug classes, highlighting the role of HIF-PHIs in patients with inflammation or hyporesponsiveness to ESAs.

Introduzione

L’anemia è una complicanza comune della malattia renale cronica (CKD), con una patogenesi multifattoriale che include ridotta produzione di eritropoietina (EPO), carenza di ferro e infiammazione cronica. Infatti, l’alterato sensing dell’ossigeno porta a una riduzione progressiva dei livelli di EPO e all’incapacità di aumentare la sua produzione in presenza di stimoli pro-anemici. Inoltre, la carenza marziale dovuta a perdite ematiche, il deficit dell’assorbimento intestinale del ferro e la sua alterata mobilizzazione dai depositi concorrono a un’eritropoiesi inefficace. Infine, lo stato di infiammazione cronica sistemica, dovuto alla CKD e alle comorbilità associate, contribuisce all’anemia indirettamente, riducendo la disponibilità di ferro (come conseguenza dell’aumento dei livelli di epcidina), o direttamente, agendo a livello del midollo osseo. I pazienti in emodialisi (HD) presentano ulteriori fattori che peggiorano l’anemia, come le perdite ematiche ricorrenti dal circuito extracorporeo dialitico. Anche la sopravvivenza dei globuli rossi è ridotta in presenza di uremia, stress ossidativo e contatto con le membrane di dialisi. Inoltre, lo stato infiammatorio, conseguente alla bio-incompatibilità delle membrane, all’uso di cateteri venosi e a problemi connessi all’accesso vascolare, può ulteriormente promuovere la carenza marziale e aumentare l’ipo-responsività ai tradizionali farmaci usati per trattare l’anemia, quali gli agenti stimolanti l’eritropoiesi (ESA).

Gli inibitori della prolil-idrossilasi del fattore inducibile dell’ipossia (HIF-PHi) sono una nuova classe di farmaci usati per il trattamento dell’anemia renale che mimano la fisiologica risposta all’ipossia: attraverso l’inibizione reversibile dell’enzima HIF-prolil-idrossilasi, che normalmente causa la degradazione di HIF-alfa, stabilizzano la subunità HIF-alfa che può traslocare nel nucleo, etero-dimerizzare con la subunità HIF-beta e attivare la trascrizione di geni coinvolti nell’eritropoiesi. Di conseguenza, aumentano la produzione endogena di EPO non inducendone picchi nei livelli plasmatici a differenza degli ESA.

Supplementazione marziale

La supplementazione marziale è spesso associata agli ESA o agli HIF-PHi per ottimizzare l’eritropoiesi. In HD, le Linee Guida suggeriscono di iniziare una terapia marziale quando la ferritinemia è ≤ 500 ng/ml e la saturazione di transferrina (TSAT) è ≤ 30%. Tuttavia, per la CKD non-dialitica (ND-CKD) o in dialisi peritoneale (PD) il trattamento è raccomandato se la ferritinemia è < 100 ng/ml con una TSAT < 40% o se la ferritinemia è tra 100 e 300 ng/ml con una TSAT < 25%.

Gli HIF-PHi, a differenza degli ESA, non solo aumentano la trascrizione di EPO, ma migliorano anche il metabolismo del ferro stimolando i trasportatori duodenali del ferro, la transferrina e i recettori della transferrina e sopprimendo l’epcidina, aumentando quindi l’espressione della ferroportina sulla superficie di enterociti e macrofagi. Questi effetti sono testimoniati da un incremento significativo della sideremia e da una riduzione della ferritinemia. Pertanto, gli HIF-PHi permettono, nei pazienti in dialisi, un minore ricorso a una supplementazione di ferro endovenoso.

Efficacia degli HIF-PHi

Una revisione sistematica e una metanalisi di studi clinici randomizzati controllati (RCT) di fase 3 che confrontavano gli HIF-PHi e gli ESA in CKD hanno valutato come outcome di efficacia l’incremento di emoglobina rispetto al basale e il raggiungimento di un target prestabilito di emoglobina (1). Gli HIF-PHi erano associati a un incremento di emoglobina di circa 0,1 g/dL maggiore rispetto agli ESA. Nonostante fosse statisticamente significativa, questa differenza era clinicamente irrilevante, come confermato dall’assenza di differenza tra HIF-PHi ed ESA, nel raggiungimento del target di emoglobina. Analisi di sottogruppo hanno, inoltre, suggerito che l’efficacia clinica è simile nei pazienti sia in dialisi che non, con maggiore efficacia degli HIF-PHi rispetto agli ESA short-acting, ma simile a quella degli ESA long-acting. Inoltre, da una meta-regressione è emerso che i pazienti più giovani rispondevano meglio degli anziani agli HIF-PHi, probabilmente per una migliore reattività del midollo osseo.

In presenza di infiammazione sistemica, la dose degli ESA richiesta per mantenere i livelli di emoglobina tende ad aumentare con l’entità dell’infiammazione (dosi maggiori sono necessarie all’aumentare della proteina C-reattiva), mentre la correzione dell’emoglobina con gli HIF-PHi non è significativamente influenzata dallo stato infiammatorio. Quindi, gli HIF-PHi possono avere un vantaggio nella gestione dell’anemia nei pazienti in dialisi che sono caratterizzati da un substrato infiammatorio cronico.

Sicurezza degli HIF-PHi

Riguardo alla sicurezza, dalla metanalisi emergeva che l’incidenza di eventi avversi come cancro, eventi cardiovascolari maggiori (MACE), eventi cardiovascolari maggiori più ospedalizzazioni (MACE+), trombosi/embolia polmonare, trombosi dell’accesso vascolare e morte non differiva significativamente tra HIF-PHi ed ESA. Un limite nell’interpretazione di questi dati è collegato alla breve durata dei RCT inclusi. Tuttavia, i dati real-world provenienti dai paesi in cui gli HIF-PHi vengono prescritti da più tempo ne confermano la buona sicurezza. In particolare, il registro ROXSTAR, che include le informazioni cliniche di 2.021 pazienti con CKD (di cui il 75,5% in dialisi) da 61 centri in Cina, riportava incoraggianti risultati con un tasso di mortalità dell’1.9% e nessun evento correlato all’uso del Roxadustat (2). Risultati simili sono stati riportati anche dai registri giapponesi.

Raccomandazioni delle Linee Guida sulla prescrizione degli HIF-PHi

Sorprendentemente, nonostante le evidenze da RCT e metanalisi, le Linee Guida KDIGO-2026 per la gestione dell’anemia non suggeriscono gli HIF-PHi come trattamento di prima linea per la CKD, con una classe di evidenza molto bassa (2D) (3). Viceversa, quelle dell’UK Kidney Association suggeriscono gli ESA o gli HIF-PHi, in ND-CKD o dialisi, come farmaci alternativi con una classe di evidenza moderata (2B) (4). Le European Renal Best Practice dell’ERA sottolineano, inoltre, la possibilità di un approccio personalizzato nella scelta degli HIF-PHi per i pazienti in HD e PD, basato su: convenienza del trattamento orale, eventuale agofobia, ipo-responsività agli ESA, presenza di stato infiammatorio cronico, ipersensibilità o indisponibilità di terapia marziale ed esposizione a minori livelli circolanti di EPO rispetto agli ESA (Fig. 1) (5).

Conclusioni

Gli HIF-PHi hanno un documentato profilo di efficacia e sicurezza simile a quello degli ESA nel trattamento dell’anemia in dialisi. Per questo, la scelta clinica tra HIF-PHi o ESA dovrebbe essere ponderata considerando le caratteristiche di ogni singolo paziente con un approccio personalizzato. Inoltre, gli HIF-PHi possono rappresentare un’efficace alternativa agli ESA quando insorgono resistenza/ipo-responsività agli ESA stessi. Infine, considerando lo stato infiammatorio riscontrato nei pazienti in HD e PD, associato a carenza marziale funzionale, l’uso degli HIF-PHi potrebbe essere più vantaggioso, consentendo anche una minore frequenza di somministrazioni endovenose di ferro.

FIGURA 1 -. Considerazioni pratiche nella prescrizione di HIF-PHi nei pazienti in dialisi. Adattato da Stoumpos et al., NDT 2024 (5).

Other information

Indirizzo per la corrispondenza:

Carlo Garofalo

email: carlo.garofalo@unicampania.it

Disclosures

Conflict of interest: The Authors declare no conflict of interest.

Financial support: This research received no specific grant from any funding agency in the public, commercial, or not-for-profit sectors.