ADPKD – Genetic Testing: Clinical Utility and Diagnostic Utility

L’ADPKD è una malattia genetica ereditaria a trasmissione autosomica dominante, caratterizzata da un’eterogeneità genetica. I geni principalmente coinvolti sono il gene PKD1 nel 70-75% dei pazienti e il gene PKD2 nel 15-20% dei pazienti. Una piccola percentuale di pazienti (5% circa) presenta una variante in eterozigosi in geni ADPKD minori, come GANAB, DNAJB11, ALG9, IFT140, ALG5 e NEK8.

La malattia ADPKD dal punto di vista clinico presenta manifestazioni renali sovrapponibili in tutti i sottogruppi genetici (cisti renali bilaterali che sovvertono il parenchima renale aumentandone il volume progressivamente), tuttavia è noto che la progressione all’insufficienza renale terminale (KF) è variabile. Nei pazienti con ADPKD correlata a PKD1 (ADPKD-PKD1) l’età media alla KF è circa 20 anni antecedente che nei pazienti ADPKD-PKD2.

Nel primo studio di correlazione genotipo-fenotipo, Cornec-Le Gall et al. hanno dimostrato che non solo il tipo di gene è correlato con l’età alla KF ma che lo è anche il tipo di variante genetica. Pazienti con varianti troncanti in PKD1 hanno un’età media alla KF di 55 anni, i pazienti con varianti non troncanti in PKD1 di 65 anni e i pazienti con varianti in PKD2 di 77 anni.

Dati preliminari del Registro Italiano Rene Policistico (RIRP) confermano anche per la popolazione di pazienti ADPKD italiani una correlazione tra il gene coinvolto (PKD1 o PKD2), il tipo di variante in PKD1 e la progressione della malattia renale, sottolineando il valore prognostico del test genetico in ADPKD.

In alcuni sottogruppi di malattia ADPKD correlati a geni minori il rischio di KF è basso e con esordio in età adulta avanzata, per esempio ADPKD-IFT140 e ADPKD-GANAB, evidenziando come l’identificazione del gene causativo sia importante ai fini prognostici.

Il recente incremento dell’utilizzo nei percorsi diagnostici del test genetico per ADPKD con tecniche ad alta processività come il sequenziamento di nuova generazione (NGS) ha permesso di ampliare le conoscenze sulla genetica dell’ADPKD. Ha consolidato le conoscenze sull’effetto delle varianti nei geni noti (correlazione genotipo-fenotipo), spiegando la variabilità clinica intrafamiliare in alcune famiglie con casi a esordio precoce, very early onset (VEO) ed early onset (EO), per la presenza di genotipi complessi dove alla variante causativa familiare in PKD1 o PKD2 se ne associa una seconda negli stessi geni o in altri cistogeni. Inoltre, le analisi genetiche ad ampio spettro come l’esoma hanno permesso di identificare nuovi geni associati a quadri clinici sovrapponibili all’ADPKD (i geni minori) ma anche di identificare malattie cistiche renali che possono mimare l’ADPKD (per esempio, patologie correlate con HNF1B o COL4A3/5) ma che prevedono una presa in carico e un approccio terapeutico diversi dall’ADPKD.

Il test genetico ha quindi un valore diagnostico determinante nell’ADPKD perché conferma la diagnosi clinica, permette di eseguire una diagnosi presintomatica nei familiari a rischio (figli, fratelli, nipoti) e definisce la diagnosi nei pazienti con presentazione renale atipica di malattia e quindi non facilmente riconoscibili. La conferma diagnostica permette di avviare trattamenti specifici come, per esempio, il Tolvaptan così come nel caso di diagnosi genetica di malattia cistica renale diversa dall’ADPKD permette di non intraprendere trattamenti non idonei.

Il test genetico ha un valore importante anche nel percorso di pianificazione familiare nelle famiglie con ADPKD perché permette nei familiari a rischio di escludere la malattia in caso di assenza della variante genetica familiare; permette alle coppie con ADPKD di valutare opzioni riproduttive come la diagnosi genetica preimpianto, procedura che si avvale di tecniche di procreazione medicalmente assistita e che prevede l’analisi genetica su embrioni prima del trasferimento in utero.

Il test genetico è ormai parte integrante del percorso di diagnosi, cura e presa in carico del paziente con ADPKD; la complessità dell’interpretazione dei risultati con le nuove tecnologie di analisi così come le implicazioni a diversi livelli per il paziente e i familiari necessitano di un coinvolgimento di genetisti clinici esperti in malattie genetiche renali che lavorino in equipe con i nefrologi e gli specialisti che hanno in carico il paziente con ADPKD.

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Indirizzo per la corrispondenza:

Claudia Izzi

email: claudia.izzi@unibs.it

Disclosures

Conflitto di interessi: Gli Autori dichiarano di non avere conflitti di interessi.

Finanziamenti: Gli Autori dichiarano che questo lavoro non ha ricevuto finanziamenti specifici da qualsiasi ente nei settori pubblico, privato o senza fini di lucro.

Figura 1 -. Utilità diagnostica e utilità clinica del test genetico in ADPKD.

Figura 2 -. RIRP: Registro Italiano Rene Policistico Autosomico Dominante.

Figura 3 -. Il genotipo influenza la prognosi renale.

Figura 4 -. Take Home Messages.