Opening lecture. 20 years of progress in polycystic kidney disease research

Rappresentare in poche righe i progressi compiuti negli ultimi vent’anni nella ricerca sul rene policistico non è semplice, ma una visione d’insieme mostra che ci sono stati notevoli e ben riconoscibili passi avanti.

Progressi nella genetica. Vent’anni fa conoscevamo già i due principali geni responsabili della malattia (PKD1 e PKD2), identificati negli anni ’90, ma non era chiara la funzione delle proteine da essi codificate, le policistine. Oggi sappiamo che sono proteine di membrana che formano un grosso canale ionico localizzato sul ciglio primario, una sorta di antenna cellulare. Queste proteine svolgono una funzione essenziale nel prevenire la formazione delle cisti sia nel rene che nel fegato.

Inoltre, sono stati identificati altri geni più rari, detti minori, la cui mutazione può causare forme atipiche di PKD. Le proteine da essi codificate permettono il corretto funzionamento del ciglio primario o il trasporto delle due policistine verso il ciglio stesso. Questi geni, oggi riconosciuti a pieno titolo come geni PKD, ampliano lo spettro genetico della malattia.

Progressi nella preclinica. Vent’anni fa si iniziava a riconoscere che i modelli murini fossero fondamentali per chiarire la funzione dei geni Pkd1 e Pkd2 e per valutare possibili terapie. L’inattivazione mirata di questi geni nel rene del topo mostrò infatti un quadro PKD molto simile a quello umano. Una delle scoperte principali fu l’accumulo del mediatore cellulare cAMP nelle cisti. Da qui nacque la prima strategia terapeutica mirata a ridurre questo accumulo: l’inibizione del recettore della vasopressina nel tubulo renale. La molecola sviluppata, il Tolvaptan, mostrò efficacia nei modelli animali e poi nell’uomo, diventando il primo farmaco approvato specificamente per l’ADPKD a livello mondiale.

Progressi negli studi clinici e nello sviluppo di terapie per ADPKD. Il Tolvaptan non rappresentò solo la prima terapia registrata per l’ADPKD, ma dimostrò anche la reale possibilità di sviluppare farmaci efficaci per questa patologia. Il suo percorso di sviluppo contribuì infatti a definire meglio l’evoluzione clinica della malattia e a individuare marker utili come endpoint negli studi clinici. Ciò aprì la strada a un’accelerazione significativa nella valutazione preclinica e clinica di nuove molecole.

Metabolismo cellulare: un aspetto centrale della patologia. Nel nostro laboratorio abbiamo scoperto che le cellule delle cisti renali ed epatiche dipendono dal glucosio per produrre energia. Da ciò è nata una strategia basata sul 2-DG, che entra nelle cellule e ne blocca l’utilizzo del glucosio, permettendoci di avvicinarci all’inizio del primo studio clinico nell’uomo. Abbiamo anche visto che l’aumento della glicolisi danneggia il mitocondrio, spingendo le cellule a usare glutamina. Abbiamo identificato l’enzima chiave, l’asparagina sintetasi (ASNS), il cui silenziamento nei modelli animali rallenta la malattia; stiamo sviluppando un inibitore specifico. Infine, l’inibizione combinata di ASNS e di 2-DG potenzia l’effetto terapeutico, indicando una strategia promettente di combination therapy.

Uno sguardo al futuro. Negli ultimi vent’anni la ricerca ha posto le basi per strategie farmacologiche volte a rallentare la malattia, mentre recenti avanzamenti tecnologici fanno sperare in approcci più risolutivi, come il gene editing per correggere le mutazioni o la terapia genica per sostituire i geni PKD1 e PKD2. Studi su modelli animali sono promettenti, anche se la grande dimensione dei geni e la complessità del tessuto renale rendono queste soluzioni ancora lontane dall’applicazione clinica. Scoperte recenti offrono nuove prospettive anche per il rene policistico recessivo (ARPKD), per cui si intravede un percorso terapeutico analogo a quello del dominante descritto sopra.

Conclusioni. Negli ultimi vent’anni sono emerse scoperte importanti. E AIRP? L’Associazione, nata vent’anni fa per aiutare i pazienti e sostenere medici e ricercatori, ha favorito il dialogo tra pazienti, clinici, ricercatori e volontari, contribuendo a far avanzare la conoscenza e la ricerca. Una presenza costante e accogliente, cementata da legami di stima e amicizia. Un grazie ad AIRP per aver accompagnato anche noi ricercatori in questo percorso.

Ringraziamenti

AB ringrazia tutti i membri del suo laboratorio, presenti e passati, che hanno contribuito con il loro lavoro al successo del laboratorio. Il laboratorio Boletta è grato ad AIRP per essere stata sempre al suo fianco. Questo breve scritto è dedicato alla memoria della cara Anna Sternfeld.

Other information

Indirizzo per la corrispondenza:

Alessandra Boletta

email: boletta.alessandra@hsr.it

Disclosures

Conflitto di interessi: AB ha svolto attività di consulenza per varie aziende negli ultimi vent’anni fra cui Otsuka, Jannsen, Regulus, DinaQOR. AB è co-inventore per due famiglie di brevetti volti all’inibizione metabolica nel rene policistico.

Finanziamenti: Gli Autori dichiarano che questo lavoro non ha ricevuto finanziamenti specifici da qualsiasi ente nei settori pubblico, privato o senza fini di lucro

Figura 1 -. Nel 2005 non vi erano terapie e nel 2004 era appena stato pubblicato uno studio sull’utilizzo di Tolvaptan in modelli animali.

Figura 2 -. I due studi clinici sull’uomo che provarono l’efficacia di Tolvaptan nel paziente furono pubblicati nel 2013 e nel 2017. I risultati portarono all’approvazione da parte della FDA.

Figura 3 -. Gli studi clinici sul paziente disegnarono un percorso per sviluppare un farmaco in questa patologia, con la definizione di endpoint clinici.

Figura 4 -. Il nostro laboratorio ha definito la centralità del metabolismo cellulare nella patogenesi e disegnato due possibili terapie, anche combinabili.

Figura 5 -. Per il futuro lanciamo uno sguardo a tecnologie molto innovative, ma ancora lontane dallo sviluppo in clinica.

FIGURA 6 -. Un grazie speciale ad AIRP e ai suoi protagonisti. Un ricordo affettuoso di Anna Sternfeld, qui in visita nel laboratorio Boletta (2013).