Costo per responder di upadacitinib 30 mg e di dupilumab 300 mg nel trattamento di pazienti con dermatite atopica moderata-grave in Italia

Introduzione

La dermatite atopica (DA) è una malattia infiammatoria cutanea caratterizzata da un decorso cronico e recidivante, da una morfologia per lo più eczematosa e da un intenso prurito, spesso accompagnato da dolore e da disturbi del sonno (1,2). Rispetto alla popolazione generale i soggetti affetti da DA sono caratterizzati da un maggior rischio di comorbilità (asma bronchiale, rinite allergica, rinosinusite cronica, congiuntivite allergica, allergia alimentare ed esofagite eosinofila) e da una diminuzione della qualità di vita (QoL) (3,4).

Secondo i risultati di una recente revisione sistematica della letteratura, la prevalenza della DA varia dal 6,3% negli adulti all’11,1% nei bambini e negli adolescenti (5). In Italia non esistono stime precise sulla prevalenza della DA. Una revisione della letteratura, condotta su studi pubblicati dal 2010 in poi, ha stimato una prevalenza mediana del 14,3% nei bambini in età prescolare (da 0 a 5 anni) (6), mentre uno studio multicentrico ha stimato una prevalenza dell’8,1% della DA nella popolazione adulta (7).

Il principale obiettivo dei farmaci somministrati per il trattamento della DA è il controllo della sintomatologia e dell’infiammazione cutanea. La scelta del farmaco da somministrare nel trattamento della DA deve essere effettuata dopo avere valutato la gravità della malattia. Ciò avviene utilizzando differenti indici, tra cui l’Eczema Area and Severity Index (EASI) (8). La DA viene definita moderata-grave con un EASI ≥ 16 oppure con un EASI < 16, ma in presenza di almeno una delle seguenti quattro condizioni: i) localizzazione della malattia al volto, alle mani o ai genitali; ii) prurito con punteggio su scala numerica (Numerical Rating Scale, NRS) > 7; iii) sonno disturbato con punteggio NRS > 7; iv) compromissione della QoL, valutata con il questionario Dermatology Life Quality Index (DLQI) (8).

La forma moderata-grave richiede una terapia sistemica che si basa sulla somministrazione di immunosoppressori sistemici tradizionali (metotrexato [off-label], ciclosporina, micofenolato mofetile [off-label]), di farmaci biologici (dupilumab, tralokinumab e lebrikizumab [attualmente in classe Cnn]) e di inibitori delle Janus chinasi (abrocitinib, baricitinib, upadacitinib).

Upadacitinib, inibitore selettivo e reversibile delle Janus chinasi (JAK), inibisce preferenzialmente la segnalazione da parte di JAK1 o JAK1/3 (9). Dupilumab è un anticorpo IgG4 monoclonale completamente umano che si lega alla subunità alfa condivisa del recettore dell’interleuchina 4 e quindi inibisce la trasduzione del segnale di IL-4 e IL-13 (10).

Lo studio Heads Up (NCT03738397) di fase 3b, multicentrico, randomizzato, in doppio cieco e in doppio placebo, ha confrontato l’efficacia e la sicurezza di upadacitinib (30 mg somministrati una volta al giorno) rispetto a dupilumab (300 mg somministrati per via sottocutanea ogni due settimane) nel trattamento di pazienti affetti da DA moderata-grave in 24 settimane (11). Upadacitinib ha dimostrato una maggiore efficacia rispetto a dupilumab, senza un aumento degli eventi avversi (AE) (11).

È di seguito riportata l’analisi economica del costo per responder di upadacitinib e di dupilumab nel trattamento della DA moderata-grave con l’obiettivo di fornire un giudizio sulla costo-efficacia di farmaci somministrati per una stessa indicazione terapeutica.

Metodi

Risultati

Analisi di scenario

I risultati dell’analisi di scenario, finalizzata a stimare l’impatto di alcune ipotesi di sconto adottate per il calcolo del costo per responder di upadacitinib 30 mg e di dupilumab 300 mg, sono presentati nelle Tabelle 3–7. Considerando l’indice EASI75 a 16 settimane e tutte le possibili combinazioni di sconto, la probabilità che upadacitinib 30 mg sia costo-efficace rispetto a dupilumab 300 mg è del 52,6% (Tab. 3). Valutando gli endpoint EASI90 a 16 settimane ed EASI100 a 16 settimane, tale probabilità sarebbe del 65,9% (Tab. 4) e dell’89,5% (Tab. 5), rispettivamente. Considerando, invece, il miglioramento del WP-NRS ≥ 4 a 16 settimane e tutte le possibili combinazioni di sconto, la probabilità che il costo per responder di upadacitinib 30 mg sia inferiore a quello di dupilumab 300 mg è del 66,2% (Tab. 6). Infine, l’analisi di scenario riferita all’indice esplorativo combinato EASI90 & WP-NRS 0/1 a 16 settimane determina una probabilità dell’83,1% che upadacitinib 30 mg sia costo-efficace rispetto a dupilumab 300 mg (Tab. 7).

Endpoint	Timepoint	Upadacitinib 30 mg	Dupilumab 300 mg	Differenza	P value	Fonte
Primary endpoint
EASI75	16 settimane	72,40% (67,6%-77,2%)	62,60% (57,4%-67,8%)	9,7	0,007	(11)
Secondary endpoint
EASI90	16 settimane	61,60% (56,4%-66,8%)	40,30% (35,0%-45,6%)	21,2	< 0,001	(11)
EASI100	16 settimane	28,40% (23,6%-33,2%)	7,90% (5,0%-10,8%)	20,4	< 0,001	(11)
Miglioramento del WP NRS ≥ 4	16 settimane	56,10% (50,8%-61,5%)	36,40% (31,1%-41,6%)	19,8	< 0,001	(11)
Endpoint esplorativo
EASI90 & WP-NRS 0/1	16 settimane	32,70%	12,60%	20,1	< 0,001	(12)

Endpoint	Efficacia	Costo per responder a 16 settimane
EASI75 a 16 settimane
Upadacitinib 30 mg	72,4%	€ 8.839,78
Dupilumab 300 mg*	67,8%	€ 8.495,58
Differenza (upadacitinib - dupilumab)		€ 344,20
EASI90 a 16 settimane
Upadacitinib 30 mg	61,6%	€ 10.389,61
Dupilumab 300 mg*	45,6%	€ 12.631,58
Differenza (upadacitinib - dupilumab)		-€ 2.241,97
EASI100 a 16 settimane
Upadacitinib 30 mg	28,4%	€ 22.535,21
Dupilumab 300 mg*	10,8%	€ 53.333,33
Differenza (upadacitinib - dupilumab)		-€ 30.798,12
WP NRS ≥ 4 a 16 settimane
Upadacitinib 30 mg	56,1%	€ 11.408,20
Dupilumab 300 mg*	41,6%	€ 13.846,15
Differenza (upadacitinib - dupilumab)		-€ 2.437,95

*Rispetto al caso base, nell’analisi deterministica è stato ricalcolato il costo per responder sostituendo, per ogni confronto, il valore del caso base di dupilumab per gli endpoint EASI75, EASI90, EASI100 e miglioramento del WP-NRS ≥ 4 a 16 settimane con il corrispondente valore indicato dall’estremo superiore dell’intervallo di confidenza riportato nella Tabella 1.

Grigio = costo per responder di upadacitinib < costo per responder di dupilumab; Rosso = costo per responder di upadacitinib > costo per responder di ­dupilumab.

Grigio = costo per responder di upadacitinib < costo per responder di dupilumab; Rosso = costo per responder di upadacitinib > costo per responder di ­dupilumab.

Grigio = costo per responder di upadacitinib < costo per responder di dupilumab; Rosso = costo per responder di upadacitinib > costo per responder di ­dupilumab.

Grigio = costo per responder di upadacitinib < costo per responder di dupilumab; Rosso = costo per responder di upadacitinib > costo per responder di ­dupilumab.

Grigio = costo per responder di upadacitinib < costo per responder di dupilumab; Rosso = costo per responder di upadacitinib > costo per responder di ­dupilumab.

Discussione

L’analisi economica costituisce un elemento fondamentale nel processo di assessment di un farmaco nel trattamento di malattie infiammatorie croniche, come, per esempio, la DA. Probabilmente, al fine di guidare l’allocazione ottimale delle risorse sanitarie, l’analisi di costo-efficacia (costo per responder) costituisce l’approccio metodologico più appropriato, soprattutto in presenza di esiti clinici concordati per valutare la gravità di una malattia, come quelli indagati dallo studio di confronto diretto Heads Up (11,13). In quest’ottica, la presente analisi ha confrontato, tramite il costo per responder (quale indicatore di sintesi), i benefici clinici e i costi di trattamento associati all’utilizzo di upadacitinib 30 mg o di dupilumab 300 mg nel trattamento di pazienti adulti con diagnosi di DA moderata-grave.

Gli endpoint dello studio Heads Up (11,13), che ha valutato l’efficacia di upadacitinib 30 mg e di dupilumab 300 mg nel trattamento della DA moderata-grave risultano fondamentali per la presente valutazione. È stato scelto questo studio di fase 3b in quanto ha fornito i risultati clinici di un confronto diretto tra upadacitinib 30 mg e dupilumab 300 mg nel trattamento della DA moderata-grave (11,13). Differentemente da quanto avviene solitamente nella conduzione di analisi economiche, dove vengono spesso utilizzati per necessità endpoint clinici forniti da confronti indiretti, la presenza di uno studio di confronto diretto costituisce un importante punto di forza della presente analisi.

Indipendentemente dall’endpoint considerato, il costo per responder di upadacitinib 30 mg è risultato sempre inferiore rispetto a quello calcolato per dupilumab 300 mg, determinando un’efficiente allocazione delle risorse sanitarie. La differenza del costo per responder a vantaggio di upadacitinib 30 mg varia da un minimo di € 361,50 considerando l’EASI75 a 16 settimane (€ 8.839,78 vs € 9.201,28) a un massimo di € 50.376,18 considerando l’EASI100 a 16 settimane (€ 22.535,2 vs € 72.911,39). Questo risultato si traduce in un efficientamento dell’impiego del budget per l’acquisto dei farmaci, poiché, a parità di risorse economiche disponibili, upadacitinib permette a un maggior numero di pazienti di raggiungere il target terapeutico (endpoint primario, secondari e combinato) rispetto a dupilumab.

Dal momento che in letteratura non sono presenti altre valutazioni economiche che abbiano confrontato i due farmaci nel trattamento della DA moderata-grave, non è stato possibile confrontare i presenti risultati con quelli di altre analisi. In alternativa è stata però condotta un’ampia analisi di sensibilità che ha studiato la variabilità sia clinica che economica del confronto.

La variabilità clinica è stata analizzata grazie a un’analisi deterministica in cui i valori medi di efficacia di dupilumab considerati nel caso base sono stati sostituiti dai corrispondenti estremi superiori degli intervalli di confidenza. A esclusione dell’EASI75 a 16 settimane, in tutte le simulazioni upadacitinib 30 mg è risultato costo efficace rispetto a dupilumab 300 mg, evidenziando anche una relazione tra aumento della restrizione del criterio EASI e aumento della differenza di costo per responder (differenza EASI90: € 2.241,97; differenza EASI100: € 30.798,12). Nell’ipotesi, invece, di considerare rispetto al caso base (62,6% [IC 95% 57,4%-67,8%]) un valore superiore al 65,2% dell’EASI75 a 16 settimane, incluso nell’intervallo di confidenza, dupilumab 300 mg sarebbe costo-efficace rispetto a upadacitinib 30 mg. Infine, per l’EASI 90 & WP-NRS 0/1 a 16 settimane, dal momento che l’analisi post-hoc dello studio Heads Up non ha fornito i rispettivi intervalli di confidenza per upadacitinib e dupilumab, è stato individuato il corrispettivo valore soglia per cui dupilumab determini un costo per responder inferiore a quello di upadacitinib. Ciò avviene solo a fronte di un ipotetico aumento del 133,6% del valore considerato nel caso base (dal 12,6% al 29,43%), ipotesi probabilmente poco realistica.

La variabilità economica è stata invece valutata tramite la conduzione di un’analisi di scenario. In questo caso il costo per responder delle due alternative associato a ciascun endpoint è stato ricalcolato ipotizzando per entrambi i farmaci una variabilità del prezzo ex-factory lordo determinata dall’applicazione di un possibile sconto compreso tra il 5% e il 90%. La probabilità che upadacitinib risulti costo-efficace rispetto a dupilumab aumenta all’aumentare della restrizione degli indici EASI a 16 settimane (EASI75: 52,6%; EASI90: 65,9%; EASI100: 89,5%), mentre, per gli indici quali il miglioramento del WP-NRS ≥ 4 a 16 settimane e l’EASI90 & WP-NRS 0/1 a 16 settimane, la probabilità che il costo per responder di upadacitinib 30 mg sia inferiore a quello di dupilumab 300 mg è, rispettivamente, del 66,2% e dell’83,1%.

Alla luce dei risultati dell’analisi di sensibilità è quindi possibile affermare che l’eventuale variabilità associata sia agli endpoint sia al costo di acquisto dei farmaci non determini incertezza sui risultati del caso base.

Un possibile elemento di criticità della valutazione condotta potrebbe risiedere nella scelta dell’orizzonte temporale, in quanto Linee Guida nazionali (17) e internazionali (18,19) raccomandano l’adozione di periodi di osservazione con una durata sufficientemente lunga da catturare le differenze più importanti in termini sia di efficacia che di costi. La scelta di un orizzonte temporale a 16 settimane è stata determinata dai timepoint del primary e dei secondary endpoint dello studio Heads Up (11). Sarebbe stato auspicabile disporre di dati di efficacia a 52 settimane (1 anno), ma, in assenza di ciò, si è ritenuto più corretto limitare l’analisi a 16 settimane, piuttosto che estrapolare all’anno i risultati dello studio Heads Up (11), assumendo che rimanessero costanti nel tempo. In attesa che in futuro possano essere a disposizione dati sul medio e/o lungo periodo, si ritiene che 4 mesi (16 settimane) possano comunque essere sufficienti per dare un’indicazione circa l’efficacia di un farmaco nel trattamento di una malattia cronica come la dermatite atopica.

Dall’analisi del costo per responder sono stati esclusi i costi per la somministrazione e quelli associati a eventi avversi gravi correlati al trattamento somministrato. Nonostante upadacitinib e dupilumab siano caratterizzati da differenti vie di somministrazione, il primo somministrato per OS e il secondo per via SC, si è ipotizzato in via conservativa per entrambi che il farmaco venga assunto dal paziente al proprio domicilio senza determinare costi aggiuntivi per il SSN. L’eventuale inclusione del costo di somministrazione per la formulazione SC di dupilumab, a fronte del basso importo riconosciuto dalla tariffa rimborsata dal SSN, di fatto non modificherebbe significativamente i risultati del caso base. Va però sottolineato come, in ambito organizzativo, la scelta di un trattamento orale rispetto a uno sottocute potrebbe però facilitare l’ottimizzazione della gestione del carico dei pazienti afferenti a una struttura sanitaria, elemento valido soprattutto per le malattie a decorso cronico, come la DA. Infine, i costi correlati alla gestione dei SAE associati al trattamento somministrato sono stati esclusi dalla valutazione, poiché per le due alternative lo studio Heads Up non ha riportato differenze (upadacitinib 30 mg: 2,9% vs dupilumab 300 mg: 1,2%) tali da assumere costi incrementali che potrebbero determinare sensibili scostamenti rispetto ai risultati del caso base.

Infine, essendo basata su un unico studio di confronto diretto, la validità dei risultati trovati in questa sede dovrebbe essere confermata da ulteriori (e future) evidenze cliniche nel trattamento di pazienti con dermatite atopica moderata-grave.

Conclusioni

Alla luce del costo per responder calcolato per il primary (EASI75) e per i secondary (EASI90, EASI100, miglioramento del WP-NRS ≥ 4) endpoint e per quello combinato (EASI90 & WP-NRS 0/1) a 16 settimane dello studio di confronto diretto Heads Up, la presente analisi economica ha evidenziato, nella prospettiva del SSN, la costo-efficacia di upadacitinib 30 mg rispetto a dupilumab 300 mg nel trattamento di pazienti adulti affetti da DA moderata-grave.

Acknowledgements

The Authors wish to thank Marika De Nigris, for providing editorial support on behalf of More Than Access S.r.l. Società Benefit, supported by AbbVie. The Authors wish to thank Marco di Fraia, of AbbVie for the support and critical review of the article on behalf of AbbVie.

Disclosures

Financial support: AbbVie funded the project and participated in the design of the manuscript and in the review of the data.

Conflict of interest: Paolo Gisondi received consultation fees for serving as a speaker in symposia for AbbVie, Almirall, Amgen, UCB, Jannsen, Novartis, Eli Lilly, Sanofi. Luca Stingeni is investigator and speaker for AbbVie, Almirall, Amgen, Leo Pharma, Lilly, Novartis, Pfizer, and Sanofi. Roberto Ravasio is a consultant of More Than Access S.r.l. Società Benefit and he has no conflict of interest in this research. Sara Di Fino, Anna Levi, Chiara Palladino and Gianluca Ronci are AbbVie employees and may own AbbVie stocks.