Ottimizzazione nel trattamento del soggetto con HIV: analisi di impatto economico e organizzativo di Bictegravir/Emtricitabina/Tenofovir Alafenamide

Disegno dell’analisi

Per il raggiungimento dell’obiettivo citato sopra, è stata condotta un’analisi di impatto sul budget (Budget Impact Analysis, BIA) (15), così da rappresentare l’evoluzione della spesa sanitaria del SSN italiano, nell’arco dei tre anni, considerando l’intera popolazione HIV italiana in trattamento antiretrovirale.

Nel caso affrontato, la BIA prevede la comparazione tra uno scenario basale, che verrà denominato Scenario A (rappresentativo della situazione di consumo e del tasso di penetrazione delle differenti alternative terapeutiche utilizzate nella pratica clinica per il trattamento dell’HIV, nel corso dell’anno 2022, come da Linee Guida (16,17)), e uno scenario innovativo, che verrà denominato Scenario B, che prevede una modifica nel tasso di consumo dei medesimi farmaci, ipotizzando una maggiore apertura del mercato nei confronti di BIC/FTC/TAF, così come mostra la Tabella 1. Le proiezioni e le quote di mercato sono state validate attraverso un approccio Delphi (18), raccogliendo le opinioni di un panel di esperti clinici e farmacisti (nello specifico 4 dirigenti medici in infettivologia, nonché 2 dirigenti medici operanti all’interno della Farmacia Ospedaliera), oltre che di 2 economisti sanitari esperti nel management del paziente con HIV.

A corredo dell’analisi di impatto economico, è stata condotta un’analisi di impatto organizzativo così da comprendere eventuali vantaggi per la struttura ospedaliera, in riferimento alla fase di utilizzo consolidato del farmaco BIC/FTC/TAF, in un’ottica di liberazione di risorse organizzative così da incrementare la capacity complessiva di sistema, dovuti a un miglioramento nel profilo complessivo di occorrenza e gestione degli eventi avversi farmaco-correlati. L’analisi di natura organizzativa ha contemplato sia una valutazione relativamente alla liberazione di slot ambulatoriali sia una valutazione con riferimento alla riduzione delle giornate di degenza.

I dati di input

Ai fini dell’analisi economico-organizzativa, è stata condotta una review narrativa della letteratura, così da comprendere la dimensione del problema di salute, in termini di definizione della popolazione target in trattamento antiretrovirale nel corso dell’anno 2022, e da identificare gli indicatori clinici di efficacia (in termini di raggiungimento di una soppressione virologica) e di sicurezza (misurata come occorrenza di eventi avversi farmaco-correlati), che agiranno come parametri di input per la valutazione. In riferimento a quest’ultimo punto, infatti, i dati di incidenza degli eventi avversi (considerando nello specifico un grado di severità IV o superiore) nonché il parametro di efficacia terapeutica dei trattamenti (vale a dire la percentuale di pazienti con HIV RNA < 50 copie/mL) sono stati debitamente riportati alla popolazione rispetto alle indicazioni di prescrivibilità e di utilizzo richieste da parte della normativa e delle principali Linee Guida cliniche del contesto nazionale di riferimento (Tabella Supplementare 1). Sono stati, nello specifico, preferiti disegni degli studi tipo “randomized controlled trial” e, per questa ragione, altre evidenze con differenti disegni degli studi sono state oggetto di esclusione.

In secondo luogo, è stata condotta una valorizzazione economica del percorso di trattamento e cura del paziente con infezione da HIV, stratificando il risultato sulla base della strategia terapeutica assunta, in un’ottica di Activity Based Costing (19). Nello specifico, sono state prese in considerazione le seguenti voci di costo diretto sanitario: esami di laboratorio, prestazioni diagnostiche, visite specialistiche, ospedalizzazioni, ART e ulteriori trattamenti farmacologici territoriali, il tutto considerando prestazioni e farmaci legati sia alla gestione della patologia che a eventuali eventi avversi farmaco-correlati o a ulteriori comorbidità di cui soffre il paziente, così da fornire una fotografia a 360 gradi delle risorse complessivamente assorbite.

La valorizzazione economica è stata condotta, assumendo il punto di vista del SSN, prendendo in considerazione le tariffe nazionali di rimborso della specialistica ambulatoriale e dell’assistenza ospedaliera, valide per l’anno 2023. I costi delle terapie antiretrovirali derivano, invece, dall’ultima gara ARIA dell’aprile 2019, così come pubblicato anche all’interno del PDTA dell’HIV, di riferimento per la Regione Lombardia, per l’anno 2021.

Da un lato, i dati relativi al numero e alla tipologia di esami di laboratorio, prestazioni diagnostiche e visite specialistiche nonché le informazioni relative ai trattamenti farmacologici territoriali e alle ospedalizzazioni derivano da dati real-life raccolti negli anni 2019-2021, all’interno di una coorte di pazienti HIV-experienced in controllo virologico, provenienti da due centri della Regione Lombardia, e rappresentano così il costo base della valutazione economica. Si specifica che i centri coinvolti, anche se situati in una specifica Regione, potrebbero essere considerati come rappresentativi dei percorsi e degli approcci, generalmente utilizzati per la gestione dei pazienti con HIV e dei relativi trattamenti, con una prospettiva nazionale più ampia. I protocolli e le procedure utilizzati sono infatti sovrapponibili nei diversi contesti regionali e ben allineati con le Linee Guida nazionali e internazionali sulla tematica. A titolo esemplificativo e non esaustivo, la Tabella Supplementare 2 riporta le prestazioni maggiormente erogate per la gestione della patologia, che prevede alcuni esami di laboratorio e prestazioni diagnostiche sovrapponibili per tutti i pazienti.

Dall’altro lato, giacché il modello predisposto ha incluso anche le risorse assorbite per la risoluzione di eventuali eventi avversi farmaco-correlati, poiché determinano non solo l’esecuzione di prestazioni addizionali, ma anche l’eventuale somministrazione di terapie farmacologiche, è doveroso specificare come la modalità di gestione di tali eventi, in termini di risorse consumate, derivi da opinioni di esperti raccolte secondo un approccio Delphi (18) (Tabella Supplementare 3).

Nelle more di quanto sopra, infine, la valorizzazione economica del percorso di gestione del paziente affetto da HIV è stata ulteriormente stratificata sulla base del dato di efficacia, in termini di raggiungimento di una carica virale non rilevabile.

Le ipotesi

Di seguito vengono rappresentate le ipotesi alla base del modello di impatto economico-organizzativo.

a) In assenza di un dato puntuale, all’interno del contesto italiano, circa il numero dei pazienti HIV in trattamento antiretrovirale, si sono effettuate due proiezioni di popolazione, basandosi sui dati epidemiologici di prevalenza e di incidenza, che fossero quanto più recenti possibile. Le due proiezioni sono state condotte utilizzando i seguenti tassi di uptake al trattamento antiretrovirale: un tasso pari all’88% così come stimato da UNAIDS in una pubblicazione del 2021 (20), riferita, però, a dati dell’anno 2012, nonché un secondo tasso pari al 95%, nell’ipotesi di raggiungimento degli obiettivi della Global Aids Strategy. In quest’ottica, il modello prenderà in considerazione una popolazione di minima e una popolazione di massima, come forbice di erogazione.

b) In riferimento ai dati di occorrenza degli eventi avversi farmaco-correlati, si è condotta una stratificazione, dove l’informazione fosse disponibile, tra tasso di incidenza occorso in pazienti treatment-naïve o in pazienti treatment-experienced. La medesima stratificazione è inoltre avvenuta considerando un orizzonte temporale assimilabile. Nella maggior parte dei casi, infatti, la letteratura ha fornito la disponibilità di dati di incidenza occorsi nelle 48 o nelle 96 settimane dall’esposizione al trattamento antiretrovirale. In alcuni casi, emerge la disponibilità anche del dato a 144 settimane, quindi a 3 anni dall’inizio del trattamento. Per consistency, però, l’analisi di impatto su budget ha assunto un dato di incidenza di eventi avversi dei 3 anni (144 settimane) uguale a quello dei 2 anni (96 settimane) per tutte le opzioni terapeutiche considerate.

c). Come indicato nella sezione precedente, la valorizzazione economica dei percorsi dei pazienti, in termini di esami di laboratorio, visite specialistiche, prestazioni diagnostiche e trattamenti somministrati, deriva da dati raccolti nel corso degli anni 2019-2021 all’interno di una coorte di soggetti HIV in trattamento antiretrovirale, relativamente a due differenti centri di cura nel contesto della Regione Lombardia. Dalla valorizzazione economica del percorso relativo alla gestione del paziente treatment-experienced in controllo virologico, è stato possibile stimare il costo del paziente treatment-naïve sia in controllo sia non in controllo virologico e del paziente treatment-experienced non in controllo. I risultati ottenuti sono coerenti con le variazioni riscontrabili nella più recente letteratura sul tema, che fornisce specificatamente un affondo sui costi di gestione del paziente trattato con regimi terapeutici a base di TAF/FTC, TDF/FTC, 3TC/ABC o altri regimi terapeutici e dual therapy (21). Dal momento che non sono presenti dati di letteratura, almeno nel contesto italiano, che descrivano la differenza di assorbimento di risorse economiche tra pazienti naïve ed experienced, con una stratificazione per strategia terapeutica, sono state prese in considerazione le variazioni percentuali disponibili solo in riferimento al backbone, così come illustrato nella Tabella 2.

d) Per la conduzione dell’analisi organizzativa, si sono stimate le tempistiche medie legate agli accessi ambulatoriali per la gestione degli eventi avversi farmaco-correlati nonché la degenza media per quegli eventi avversi che necessitano di un ricovero ordinario, il tutto ponderato per il tasso di occorrenza di tali eventi avversi, così come riscontrabile all’interno delle evidenze della letteratura di riferimento (Tabella Supplementare 2).

Analisi di scenario e di sensitività

Per garantire la robustezza dei risultati della BIA, oltre alla modifica dei tassi di uptake già illustrata, sono state condotte tre ulteriori analisi di scenario.

1. Modifica degli scostamenti economici: in assenza di dati italiani specifici sulle variazioni di costo tra pazienti treatment-naïve e treatment-experienced, si sono ipotizzati i seguenti scostamenti, derivanti da opinioni di esperti, raccolte secondo un approccio Delphi: i) il paziente naïve in controllo virologico ha un impatto economico in riduzione del 32% rispetto al paziente experienced in controllo; ii) il paziente experienced non in controllo virologico costa il 7% in più del paziente experienced, ma in controllo virologico; iii) il paziente naïve non in controllo virologico assorbe il 17% rispetto al paziente experienced in controllo virologico.

2. Depurazione dei costi legati alle comorbidità: un’ulteriore analisi di sensitività ha escluso i costi di ospedalizzazione, degli accessi in PS e delle terapie per comorbidità non correlate all’HIV, omogeneizzando così il percorso di cura dei pazienti e andando a studiare gli effetti delle differenti scelte a prescindere dalle comorbidità rilevate sui pazienti.

3. Modifica del tasso di utilizzo di BIC/FTC/TAF: a integrazione delle analisi già presentate, sono stati considerati due ulteriori scenari ipotetici per valutare l’impatto delle variazioni nei tassi di utilizzo di BIC/FTC/TAF. Nello specifico sono stati ipotizzati due ulteriori scenari, che vengono di seguito proposti.

• Scenario C: rappresenta un’ipotesi di minimo utilizzo, in cui il tasso di somministrazione di BIC/FTC/TAF è stimato al 13% per la popolazione prevalente treatment-naïve, al 40% per la popolazione incidente treatment-naïve e al 10% per la popolazione treatment-experienced.

• Scenario D: rappresenta un’ipotesi di massimo utilizzo, in cui il tasso di somministrazione di BIC/FTC/TAF raggiunge il 46% per la popolazione prevalente treatment-naïve, il 70% per la popolazione incidente treatment-naïve e il 55% per la popolazione treatment-experienced.

Questi scenari aggiuntivi sono stati sviluppati per esplorare il potenziale impatto economico-organizzativo di una variazione più ampia nei tassi di penetrazione del regime terapeutico, ampliando così il range di possibilità rispetto agli scenari A e B già analizzati.

Oltre alle analisi di scenario riportate sopra, ulteriori analisi di sensibilità sono state condotte applicando la statistica Bayesiana (22). Sono state quindi sviluppate delle distribuzioni Gamma, al fine di verificare la robustezza dei risultati, in presenza di fattori di incertezza: in questo specifico contesto, la distribuzione Gamma è stata effettuata, considerando come variabile aleatoria il costo del percorso del paziente HIV, al netto del costo dell’ART. Tale distribuzione Gamma è stata creata in base al valore medio del costo del percorso del paziente HIV, stratificato per tipologia di trattamento assunto, e alla relativa deviazione standard, effettuando così una simulazione Monte-Carlo. Nello specifico, le analisi di statistica Bayesiana sono da ricondursi alla valutazione della probabilità di avere un qualsiasi valore medio di costo del percorso della distribuzione Gamma di BIC/FTC/TAF più basso rispetto alle alternative terapeutiche considerate, sia per la popolazione treatment-naïve che per la popolazione treatment-experienced. Sulla base di questa ipotesi, l’analisi di sensibilità ha confrontato BIC/FTC/TAF con 3TC/ABC/DTG, FTC/TAF+DTG e DTG/3TC nella popolazione treatment-naïve, nonché BIC/FTC/TAF con DTG/3TC, FTC/TDF/RPV e RPV/DTG nella popolazione treatment-experienced, poiché le alternative terapeutiche sono state somministrate rispettivamente al 95% e al 90% dei soggetti naïve ed experienced, in base alle percentuali riportate nella Tabella 1, garantendo così che queste analisi di sensibilità rimangano basate su risultati plausibili in termini reali.

Definizione della popolazione

Incrociando i dati epidemiologici di prevalenza (23) con i dati riferiti alla dimensione della popolazione diagnosticata e successivamente trattata (20), si è definita la popolazione con infezione da HIV in trattamento antiretrovirale (N = 100.672). Oltre ad analizzare e a quantificare la quota parte di popolazione prevalente affetta da patologia, risulta essere importante chiarire l’incidenza della patologia stessa, vale a dire l’impatto delle nuove diagnosi. All’interno del contesto italiano, l’ISS stima un’incidenza di patologia, all’anno 2021, pari allo 0,002% dell’intera popolazione italiana. Sulla base di questa considerazione, applicando tale dato di incidenza alla popolazione residente in Italia (N = 59.236.213 abitanti, ISTAT, 2021), si considerano 1.303 nuove diagnosi.

Alla luce di quanto illustrato e nelle more di dover suddividere gli individui con infezione da HIV tra popolazione treatment naïve, TN (considerando sia le nuove diagnosi, per le quali si ipotizza un tasso di trattamento dell’88% come indicato sopra, sia i pazienti in prima linea di trattamento che risultano essere il 24% dei pazienti prevalenti (24)), e popolazione treatment-experienced, TE (vale a dire pazienti che hanno avuto esperienza di almeno un cambio di terapia e che risultano essere il 76% della popolazione HIV prevalente (24)), la popolazione target contemplata all’interno dell’analisi di impatto sul budget e nel modello organizzativo, considerando il primo anno oggetto di indagine, sarà costituita da 24.916 soggetti treatment-naïve (di cui 1.147 incidenti e 23.769 prevalenti) e da 76.903 soggetti treatment-experienced, per un totale di 101.819 soggetti in trattamento antiretrovirale. Le medesime considerazioni sono state condotte anche in riferimento a un eventuale tasso di uptake al trattamento antiretrovirale pari al 95%: in questo caso, la popolazione in trattamento antiretrovirale è costituita da 109.918 pazienti con HIV, dei quali 26.897 soggetti treatment-naïve e 83.021 soggetti treatment-experienced.

Dal momento che il modello di impatto sul budget prevede una natura dinamica, assumendo, pertanto, un orizzonte temporale di 36 mesi, è risultato necessario andare a comprendere l’evoluzione della popolazione HIV nei tre anni indagati, all’interno del contesto italiano. Per questo motivo, l’evoluzione della popolazione è stata aggiustata anche per il tasso di mortalità registrato in Italia, applicato ai pazienti HIV prevalenti, dal momento che, grazie al successo terapeutico dell’ART, tali soggetti presentano un’aspettativa di vita pari alla popolazione generale. In tal senso, il tasso di mortalità utilizzato risulta essere pari all’1,25% (25).

La Tabella 3 riporta la popolazione target oggetto di indagine, considerando un orizzonte temporale di 36 mesi, nella sua proiezione di minima (uptake al trattamento antiretrovirale pari all’88%) e di massima (uptake al trattamento antiretrovirale pari al 95%).

Definizione dell’impatto economico

L’assorbimento di risorse economiche destinate alla presa in carico e alla cura di un paziente naïve ed experienced, in controllo o non in controllo virologico, assumendo un orizzonte temporale annuale, è dettagliato nella Tabella 4.

Alla luce della valorizzazione economica illustrata sopra e includendo il costo di gestione degli eventi avversi farmaco-correlati, si riscontra come un aumento nell’utilizzo del farmaco BIC/FTC/TAF sia correlato alla generazione di un risparmio economico pari allo 0,97% rispetto alla situazione basale, considerando i tre anni oggetto di indagine, nell’ipotesi generale di considerare un tasso di uptake al trattamento antiretrovirale pari all’88% (Tab. 5).

Il medesimo trend si riscontra anche qualora si considerasse un tasso di uptake al trattamento del -95%, ipotizzando pertanto che il 95% della popolazione con diagnosi di HIV riceva effettivamente ART: in questo caso, il risparmio generato da un maggiore utilizzo di BIC/FTC/TAF risulterebbe essere pari allo 0,98% (vale a dire pari a -28.145.826 €), assumendo sempre un orizzonte temporale di 3 anni.

Considerando, invece, una modifica nella valorizzazione economica del costo di gestione del paziente con infezione da HIV, in base alle assunzioni delle analisi di sensitività proposte nella sezione metodologica, lo scostamento economico, in termini di variazione di budget, tra lo Scenario A e lo Scenario B risulterebbe essere variabile da una necessità di investimento pari al +0,25% (vale a dire pari a 6.216.781,19 €, qualora la valorizzazione economica non considerasse i costi correlati a ospedalizzazioni/accessi in PS/somministrazione di farmaci, per comorbidità del soggetto con infezione da HIV, non correlate alla patologie principale, come da prima analisi di scenario) a una generazione di costi cessanti pari al -0,85% (vale a dire pari a -22.688.011,80 €, qualora si modificassero i differenziali economici tra popolazione treatment-experienced in controllo virologico e le altre tre popolazioni investigate, come da seconda analisi di scenario), così come riportato nella Tabella 6.

Inoltre, le analisi di scenario condotte modificando le market share relative all’utilizzo di BIC/FTC/TAF (terza e quarta analisi di scenario) hanno dimostrato come una riduzione di utilizzo di BIC/FTC/TAF comporti un aumento complessivo dei costi rispetto allo Scenario A (+0,98%), guidato principalmente da un incremento nei costi di gestione degli eventi avversi e da un maggiore assorbimento di risorse organizzative destinate al management del paziente con HIV. Dall’altro lato, dalla comparazione tra Scenario A e Scenario D (che rappresenta lo scenario di maggiore utilizzo di BIC/FTC/TAF) si riscontra un sostanziale vantaggio economico (-1,95%), attribuibile principalmente alla riduzione dell’incidenza di eventi avversi, che porta a una minore occupazione di risorse ospedaliere, in termini sia di giornate di degenza sia di slot ambulatoriali, rafforzando ulteriormente il vantaggio organizzativo ed economico di un maggiore utilizzo di BIC/FTC/TAF.

In conclusione, l’analisi di sensibilità, condotta mediante applicazione di tecniche di statistica Bayesiana, ha dimostrato come, all’interno del contesto della popolazione treatment-naïve (Fig. 1), la gestione dei pazienti con HIV che ricevono BIC/FTC/TAF presenti un minore utilizzo di risorse economiche che con gli altri farmaci investigati. Tuttavia, esiste una probabilità del 5% che i pazienti in trattamento con FTC/TAF+DTG assorbano meno risorse economiche rispetto ai pazienti in trattamento con BIC/FTC/TAF. Focalizzando l’attenzione sulla popolazione con esperienza di trattamento (Fig. 2), BIC/FTC/TAF presenta una probabilità del 100%, del 98% e dell’89% di assorbire meno risorse economiche rispetto a RPV+DTG, FTC/TDF/RPV e 3TC+DTG, rispettivamente.

Definizione dell’impatto organizzativo

L’analisi dell’impatto organizzativo ha fornito una fotografia di ritorno circa il saving organizzativo, in termini di minuti o di ore guadagnati, sia in ambulatorio che in reparto (Tab. 7).

Focalizzando l’attenzione sui minutaggi di natura ambulatoriale, si riscontra come, nella comparazione tra lo Scenario A e lo Scenario B, sia necessario un investimento di slot ambulatoriali pari a 7.237 ore, nei tre anni oggetto di indagine. Tuttavia, considerando le ore di degenza spese dal soggetto con HIV per la risoluzione dell’evento avverso occorso, un utilizzo maggiore della strategia terapeutica costituita da BIC/FTC/TAF è correlato, nei tre anni oggetto di indagine, a un saving organizzativo del 19,64%, direttamente in capo all’Unità Operativa. Chiaramente a questo vantaggio organizzativo in termini di giornate di degenza liberate consegue un risparmio significativo sotto un profilo economico-finanziario, considerando gli attori clinici e infermieristici coinvolti nel percorso di degenza del paziente: da questo punto di vista, quantificando il vantaggio economico-organizzativo in capo alle strutture che prendono in carico i pazienti affetti da HIV, si riscontra un saving generale di 245.938 ore risparmiate, rappresentative di circa -7.525.703 €.