Costo per NNT di upadacitinib nel trattamento dei pazienti con dermatite atopica da moderata a severa in Italia

Introduzione

La dermatite atopica (Atopic Dermatitis, AD) è una malattia infiammatoria cronica della pelle, altamente debilitante, con una fisiopatologia complessa e una presentazione clinica eterogenea (1). I pazienti con AD da moderata a severa manifestano lesioni eczematose ricorrenti, prurito, dolore e disturbi del sonno. Inoltre, sono soggetti a un maggiore rischio di comorbilità e spesso riportano una diminuzione dell’autostima, prestazioni scadenti a scuola o sul luogo di lavoro e, in generale, una riduzione della qualità di vita rispetto alla popolazione generale (2,3).

La AD è una malattia a elevata prevalenza. Secondo una recente revisione della letteratura, nei bambini la prevalenza dei sintomi della AD varia tra l’1,7% e il 32,8%, mentre negli adulti varia tra l’1,2% e il 9,7% (4). In questi ultimi la AD può persistere dall’infanzia oppure può iniziare o ripresentarsi (5,6). In Italia non esistono stime precise sulla prevalenza della AD; uno studio multicentrico, condotto nel 2018 attraverso la somministrazione di una survey web-based, ha stimato una prevalenza dell’8,1% della AD nella popolazione adulta (7).

Con l’obiettivo di identificare il migliore approccio terapeutico, una volta effettuata la diagnosi di AD, ne viene successivamente valutata la severità. Per fare ciò vengono utilizzati differenti score; quello maggiormente utilizzato è l’Eczema Area and Severity Index (EASI) (8). Sulla base dell’utilizzo di questo score la AD viene definita da moderata a severa con un punteggio EASI ≥ 16 oppure con un punteggio EASI < 16, ma in presenza di almeno una delle seguenti condizioni: i) localizzazione della malattia al volto, alle mani o ai genitali; ii) prurito con punteggio su scala numerica (NRS) > 7; iii) sonno disturbato con punteggio NRS > 7; iv) compromissione della qualità della vita, valutata con il questionario Dermatology Life Quality Index (DLQI) (8).

La principale finalità delle terapie farmacologiche somministrate per il trattamento della AD è il controllo della sintomatologia e dell’infiammazione cutanea. Come accennato, la scelta del corretto trattamento deve essere fatta in funzione della severità della malattia. Nella maggior parte dei casi di malattia moderata o severa, le terapie topiche, fornendo un miglioramento temporaneo, devono essere integrate o sostituite da altri trattamenti che riducono l’infiammazione, quali fototerapia, farmaci immunomodulatori sistemici o farmaci modificanti la malattia (Disease Modifying Therapy, DMT) (9). La terapia sistemica, come corticosteroidi e ciclosporina, è indicata in pazienti che non sono adeguatamente controllati e/o che non tollerano il trattamento topico (10). Sempre nei soggetti che non rispondono alla terapia topica convenzionale, in alternativa alla ciclosporina viene raccomandata la somministrazione di metotrexato, micofenolato mofetile e azatioprina (10). Sebbene queste terapie immunosoppressive siano efficaci, possono però causare sia nel breve che nel lungo periodo eventi avversi (EA) e una progressiva perdita della risposta (10,11).

La mancanza di trattamenti in grado di garantire sia nel breve che nel lungo periodo il mantenimento della risposta clinica in assenza di eventi avversi (EA) ha portato allo sviluppo di nuove molecole (12). Negli ultimi anni in Italia sono stati rimborsati diversi farmaci per il trattamento della dermatite atopica da moderata a severa vale a dire abrocitinib (ABR) (13), baricitinib (BAR) (14), dupilumab (DUP) (15,16), tralokinumab (TRA) (17) e upadacitinib (UPA) (18).

Abrocitinib è un inibitore della Janus chinasi (JAK) 1. Le JAK sono enzimi che trasducono segnali intracellulari dai recettori sulla superficie cellulare per una serie di citochine e di fattori di crescita coinvolti nell’ematopoiesi, nell’infiammazione e nella funzione immunitaria. Le JAK fosforilano e attivano trasduttori di segnale e attivatori della trascrizione (STAT) che inducono l’espressione genica all’interno della cellula (19). L’efficacia e la sicurezza di abrocitinib in monoterapia e in associazione con terapie topiche sono state valutate in 3 studi cardine di fase III randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo (MONO-1, MONO-2 e COMPARE) (20-22).

Baricitinib è un inibitore selettivo e reversibile di JAK1 e JAK2 (23), le cui efficacia e sicurezza in monoterapia o in combinazione con corticosteroidi topici (CST) sono state valutate in tre studi di fase III randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo, di 16 settimane (BREEZE-AD1, -AD2, -AD5 e -AD7) (24-26).

Dupilumab è un anticorpo IgG4 monoclonale completamente umano che si lega alla subunità alfa condivisa del recettore dell’interleuchina 4 e che quindi inibisce la trasduzione del segnale di IL-4 e IL-13 (27). L’efficacia e la sicurezza di dupilumab come monoterapia e in combinazione con corticosteroidi topici sono state valutate in tre studi clinici registrativi, randomizzati, in doppio cieco e controllati con placebo (SOLO 1, SOLO 2 e CHRONOS) (28,29).

Tralokinumab è un anticorpo monoclonale IgG4 completamente umano che si lega specificamente alla citochina interleuchina 13 (IL-13) di tipo 2 e ne inibisce l’interazione con i rispettivi recettori (30). Tralokinumab neutralizza l’attività biologica dell’IL-13 bloccandone l’interazione con il complesso di recettori IL-13Rα1/IL-4Rα (30). L’efficacia e la sicurezza di tralokinumab in monoterapia e con corticosteroidi topici concomitanti sono state valutate in tre studi cardine randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo (ECZTRA 1, ECZTRA 2 ed ECZTRA 3) (31,32).

Upadacitinib, infine, è un inibitore selettivo e reversibile delle JAK, in grado di inibire preferenzialmente la segnalazione da parte di JAK1 o JAK1/3 (33). L’efficacia e la sicurezza di upadacitinib sono state valutate in tre studi multicentrici di fase III randomizzati, in doppio cieco (Measure Up 1, Measure Up 2 e AD Up) (34,35).

Obiettivo

La disponibilità sul mercato di farmaci con efficacia e costi variabili per la stessa indicazione terapeutica determina per i pagatori il bisogno di disporre di analisi che confrontino per ogni opzione vantaggi clinici e costi associati. In quest’ottica, l’obiettivo della presente analisi è stato quello di stimare, sulla base dei risultati clinici della Network Meta-Analysis (NMA) condotta da Silverberg et al. (36), il costo per Number Needed to Treat (NNT) di abrocitinib, baricitinib, dupilumab, tralokinumab e upadacitinib nel trattamento della dermatite atopica da moderata a severa nei pazienti adulti candidabili alla terapia sistemica.

Metodi

Number Needed to Treat

Il costo per NNT è stato calcolato stimando il NNT di ABR, BAR, DUP, TRA e UPA rispetto al placebo lungo un orizzonte temporale di 16 settimane. Il NNT determina il numero di pazienti da trattare per ottenere un beneficio terapeutico (p. es., paziente che raggiunge un target terapeutico). Esso, quindi, definisce il numero di pazienti che è necessario trattare con una delle molecole indicate sopra (gruppo sperimentale) rispetto al placebo (gruppo di controllo) per ottenere un beneficio terapeutico addizionale che nel presente caso corrisponde alla percentuale di pazienti che ottengono un miglioramento clinico (EASI-75 o EASI-90). Il NNT corrisponde al reciproco della riduzione del rischio assoluto (ARR), dove quest’ultima corrisponde alla differenza dell’incidenza dell’evento tra gruppo sperimentale (experimental event rate, EER), intesa come efficacia (EASI-75 o EASI-90) di ABR, BAR, DUP, TRA e UPA, e gruppo di controllo (control event rate, CER), intesa come efficacia (EASI-75 o EASI-90) del gruppo placebo. Quanto più il valore di NNT si avvicina a 1 tanto più l’esito è favorevole.

Moltiplicando, infine, tale indicatore (NNT) per il relativo costo medio di trattamento, si ottiene il costo per NNT associato a ciascuno dei farmaci considerati in relazione al timepoint di 16 settimane.

Risultati

Costo per NNT: EASI-90

La Figura 2 riporta invece il costo per NNT a 16 settimane di ABR 100 mg, BAR 2 mg, BAR 4 mg, DUP 300 mg, UPA 15 mg e TRA 300 mg calcolato rispetto all’endpoint clinico EASI-90. Anche in questo confronto upadacitinib 15 mg determina il minor costo per NNT con un range di differenza che varia da € 6.276,75 rispetto a BAR 4 mg a € 32.555,36 rispetto a TRA 300 mg.

Analisi di scenario

Le Tabelle 4-8 presentano i risultati dell’analisi di scenario del costo per NNT di UPA 15 mg rispetto agli altri trattamenti considerando come endpoint clinico l’EASI-75 a 16 settimane. Valutando tutte le possibili combinazioni di sconto, la probabilità che UPA 15 mg determini un minor costo per NNT è del 91,0% rispetto ad ABR 100 mg (Tab. 4), dell’88,2% rispetto a BAR 2 mg (Tab. 5), dell’81,3% rispetto a BAR 4 mg (Tab. 6), del 91,0% rispetto a DUP 300 mg (Tab. 7) e del 99,7% rispetto a TRA 300 mg (Tab. 8).

Grigio = costo per NNT UPA 15 mg < costo per NNT ABR 100 mg; Rosso = costo per NNT UPA 15 mg > costo per NNT ABR 100 mg

Grigio = costo per NNT UPA 15 mg < costo per NNT BAR 2 mg; Rosso = costo per NNT UPA 15 mg > costo per NNT BAR 2 mg

Le Tabelle 9-13 presentano i risultati dell’analisi di scenario del costo per NNT di UPA 15 mg rispetto ai trattamenti alternativi utilizzando come endpoint clinico l’EASI-90 a 16 settimane. Considerando tutte le possibili combinazioni di sconto, la probabilità che UPA 15 mg determini un minor costo per NNT è del 94,8% rispetto ad ABR 100 mg (Tab. 9), del 90,0% rispetto a BAR 2 mg (Tab. 10), del 79,2% rispetto a BAR 4 mg (Tab. 11), del 94,8% rispetto a DUP 300 mg (Tab. 12) e del 99,7% rispetto a TRA 300 mg (Tab. 13).

Grigio = costo per NNT UPA 15 mg < costo per NNT BAR 4 mg; Rosso = costo per NNT UPA 15 mg > costo per NNT BAR 4 mg

Grigio = costo per NNT UPA 15 mg < costo per NNT DUP 300 mg; Rosso = costo per NNT UPA 15 mg > costo per NNT DUP 300 mg

Grigio = costo per NNT UPA 15 mg < costo per NNT TRA 300 mg; Rosso = costo per NNT UPA 15 mg > costo per NNT TRA 300 mg

Grigio = costo per NNT UPA 15 mg < costo per NNT ABR 100 mg; Rosso = costo per NNT UPA 15 mg > costo per NNT ABR 100 mg

Grigio = costo per NNT UPA 15 mg < costo per NNT BAR 2 mg; Rosso = costo per NNT UPA 15 mg > costo per NNT BAR 2 mg

Grigio = costo per NNT UPA 15 mg < costo per NNT BAR 4 mg; Rosso = costo per NNT UPA 15 mg > costo per NNT BAR 4 mg

Grigio = costo per NNT UPA 15 mg < costo per NNT DUP 300 mg; Rosso = costo per NNT UPA 15 mg > costo per NNT DUP 300 mg

Grigio = costo per NNT UPA 15 mg < costo per NNT TRA 300 mg; Rosso = costo per NNT UPA 15 mg > costo per NNT TRA 300 mg

Discussione

La presente analisi ha considerato il costo per NNT quale indicatore per pesare i benefici clinici e i costi associati all’utilizzo di upadacitinib rispetto ad abrocitinib, baricitinib, dupilumab e tralokinumab nel trattamento di pazienti adulti con diagnosi di dermatite atopica da moderata a severa candidabili alla terapia sistemica.

Il costo per NNT è stato calcolato con riferimento alle percentuali di risposta determinate dagli endpoint EASI-75 ed EASI-90 stimati dalla NMA condotta da Silverberg et al. (36), nella quale si evidenzia la maggiore efficacia (EASI-75 ed EASI-90) di UPA rispetto ad ABR, BAR, DUP e TRA. Dal momento che, nella conduzione delle analisi economiche, a causa dell’assenza di confronti diretti, si devono spesso utilizzare dati clinici forniti da analisi aggregate o da confronti indiretti, la NMA costituisce un valido approccio statistico alternativo a un confronto diretto per determinare l’efficacia relativa di differenti trattamenti rispetto al placebo o allo standard of care. È necessario però sottolineare come la qualità di una NMA dipenda dai disegni, dai bias di selezione e dai criteri di elezione adottati negli studi clinici esaminati. Le NMA non sostituiscono confronti multipli di studi randomizzati head-to-head, ma, in assenza di essi, ne rappresentano una valida alternativa (36).

La ponderazione della dimensione clinica (NNT) rispetto a quella economica (costo di trattamento), vale a dire il calcolo del costo per NNT, ha permesso di determinare un ranking di efficienza delle sei alternative considerate (ABR 100 mg, BAR 2 mg, BAR 4 mg, DUP 300 mg, UPA 15 mg e TRA 300 mg) con riferimento alla popolazione adulta con AD da moderata a severa candidabile alla terapia sistemica. Indipendentemente dall’endpoint considerato (EASI-75 ed EASI-90), a 16 settimane di trattamento UPA 15 mg ha sempre determinato il minor costo per NNT rispetto a tutte le alternative.

La NMA ha valutato l’efficacia delle opzioni farmacologiche per un periodo di trattamento relativamente breve (16 settimane), ma in linea con i timepoint degli endpoint primari di efficacia prevalentemente utilizzati negli studi clinici sull’AD. A oggi non sono disponibili NMA con valutazioni di efficacia nel lungo periodo e al momento della conduzione della NMA di Silverberg et al. (36) non erano disponibili risultati di studi clinici a lungo termine che, tuttavia, potrebbero rappresentare una sfida metodologica per la conduzione di una NMA a causa delle differenze nei disegni degli studi clinici.

Una specifica limitazione della NMA condotta da Silverberg et al. (36) è da ricercarsi nella variabilità del timepoint primario riportato tra gli studi considerati: 12 settimane per ABR e 16 settimane per gli altri trattamenti. A sostegno di una confrontabilità dei risultati di ABR rispetto agli altri trattamenti, gli Autori affermano che, dal momento che le valutazioni di efficacia effettuate in momenti precedenti (a 4 e a 8 settimane, timepoint secondari) al timepoint primario non hanno evidenziato differenze rispetto a quelle osservate a 16 settimane, sia plausibile assumere che l’efficacia di ABR a 12 settimane rimanga costante anche a 16 settimane (36).

La dimensione clinica dei risultati della NMA di Silverberg et al. (36) è stata infine valutata osservando quanto recentemente pubblicato in letteratura. Nella revisione sistematica della letteratura (SLR) e NMA condotta da Druker et al. (40) e pubblicata nel 2022, abrocitinib 200 mg e upadacitinib 30 mg hanno evidenziato endpoint (EASI, Patient Oriented Eczema Measure [POEM], Dermatology Life Quality Index [DLQI] e Peak Pruritus Numeric Rating Scales [PP-NRS]) leggermente migliori rispetto a dupilumab e a upadacitinib 15 mg, mentre ad abrocitinib 100 mg, baricitinib 2 mg e 4 mg e tralokinumab 300 mg sono stati associati punteggi leggermente peggiori rispetto a dupilumab e a upadacitinib 15 mg. Una seconda NMA, pubblicata nel 2022, è stata condotta da Wan et al. (41) per determinare l’efficacia comparativa di tre JAK inibitrici orali nel trattamento dell’AD da moderata a severa: abrocitinib 100 mg e 200 mg, baricitinib 1 mg, 2 mg e 4 mg (solo questi ultimi due sono approvati e rimborsati) e upadacitinib 30 mg e 15 mg. In termini di risposta IGA (Investigator Global Assessment) ed EASI, upadacitinib 30 mg è risultato il trattamento migliore rispetto a tutti gli altri regimi, seguito da upadacitinib 15 mg e da abrocitinib 200 mg (41). Una terza SLR e NMA condotta da Pereyra-Rodriguez et al. (42) e pubblicata nel 2021 ha valutato l’efficacia degli agenti biologici e di alcune Small Molecule Drug (SMD) nel trattamento dell’AD. L’analisi ha valutato due endpoint primari EASI-75 ed EASI-90 dal basale alla settimana 12/16, a seconda dei cut-off degli studi clinici (42). Upadacitinib e abrocitinib sono risultati i farmaci con la maggiore efficacia, sia in monoterapia che in associazione con TCS (42). I risultati di tutte e tre le NMA sembrano in linea con quelli trovati dalla NMA di Silverberg et al. (36), identificando in upadacitinib un’opzione terapeutica efficace nel trattamento della AD da moderata a severa.

Dal momento che l’analisi del caso base potrebbe non riflettere il reale prezzo di cessione dei farmaci praticato alle strutture sanitarie, è stata condotta un’analisi di scenario finalizzata a stimare l’impatto sul costo per NNT di alcune ipotesi di sconto (dallo 0% all’80%) applicate ai prezzi dei farmaci considerati nel caso base.

Valutando l’endpoint EASI-75 a 16 settimane e considerando tutte le possibili combinazioni di sconto, la probabilità che UPA 15 mg determini un minor costo per NNT rispetto agli altri trattamenti è compresa tra l’81,3% (versus BAR 4 mg) e il 99,7% (versus TRA 300 mg). Considerando invece l’endpoint EASI-90 a 16 settimane e valutando tutte le possibili combinazioni di sconto, la probabilità che UPA 15 mg determini un minor costo per NNT rispetto agli altri trattamenti è compresa tra il 79,2% (versus BAR 4 mg) e il 99,7% (versus TRA 300 mg).

È necessario evidenziare che dalla presente analisi sono stati esclusi i costi correlati alla gestione di eventuali eventi avversi associati al trattamento somministrato poiché la NMA di Silverberg et al. (36) non ha fornito dati sulla sicurezza. L’assenza di tale voce di costo potrebbe costituire un limite dell’analisi condotta, anche se, a parziale giustificazione, si riporta che, sulla base della letteratura disponibile, non si evidenziano differenze significative in termini di sicurezza tra le JAK considerate (43) e che l’eventuale inclusione di tali costi non modificherebbe significativamente i risultati del caso base.

Infine, si sottolinea come, sebbene i farmaci analizzati siano caratterizzati da differenti modalità di assunzione, orale per le JAK inibitrici e per via sottocutanea per gli anticorpi monoclonali, in via conservativa, non è stato considerato alcun costo a carico del SSN, assumendo che in entrambi i casi il farmaco venga autosomministrato dal paziente o somministrato dal caregiver (familiare). Così facendo, l’esclusione dei costi di somministrazione ha, anche se limitatamente, penalizzato i risultati di ABR, BAR e UPA rispetto a quelli di DUP e TRA.

Conclusioni

I risultati della presente valutazione economica mostrano come nella prospettiva del SSN, UPA 15 mg rappresenti un’alternativa costo-efficace rispetto ad ABR 100 mg, a BAR 2 mg, a BAR 4 mg, a DUP 300 mg e a TRA 300 mg nel trattamento di pazienti adulti con AD da moderata a severa candidabili alla terapia sistemica.

Si ritiene infine che questa analisi possa costituire una valida base di partenza per la conduzione di future indagini osservazionali finalizzate a paragonare questi risultati con quelli della pratica clinica.

Acknowledgements

The Authors wish to thank Marzia Bonfanti, for providing editorial support on behalf of PharmaLex Italy S.p.A. formerly MA Provider, and Dario Scaduto of AbbVie, for critical reading of the manuscript.

Disclosures

Conflict of interest: A. Chiricozzi has served as advisory board member and consultant and has received fees and speaker’s honoraria or has participated in clinical trials for AbbVie, Almirall, Bristol Myers Squibb, Leo Pharma, Lilly, Janssen, Novartis, Pfizer and Sanofi Genzyme. A. Costanzo has served as advisory board member and consultant and has received fees and speaker’s honoraria or has participated in clinical trials for AbbVie, Almirall, Bristol Myers Squibb, Leo Pharma, Lilly, Janssen, Novartis, Pfizer and Sanofi Genzyme. A. Levi and F. Parretta are AbbVie employees and may own AbbVie stocks/options. R. Ravasio is a consultant of PharmaLex Italy S.p.A. formerly MA Provider and he has no conflicts of interest in this research.

Financial support: AbbVie funded the project and participated in the design of the manuscript and in the review of the data. No honoraria were given for the publication.