Il bisogno insoddisfatto: definizioni, evidenze di letteratura e implicazioni per l’HTA

Introduzione

Il presente articolo illustra una riflessione strutturata sul concetto di bisogno insoddisfatto (unmet need), nell’ambito della tutela della salute, riflessione che si è sostanziata:

• in una ricognizione degli elementi chiave della sua definizione e del suo potenziale utilizzo nelle politiche di regolazione dell’accesso ai farmaci;
• in una revisione descrittiva (non sistematica) di letteratura scientifica (peer-reviewed) e grigia sulla definizione di bisogno insoddisfatto e sulle aree di incertezza in riferimento a una valutazione sia di reale impatto che di riconoscimento formale;
• in alcune riflessioni conclusive che possono essere di supporto a un’eventuale revisione del sistema di valutazione dell’unmet need.

Un quadro di riferimento

Il bisogno insoddisfatto, nell’ambito dei sistemi di tutela della salute, presenta due accezioni (1). La prima, più ampia, è di natura programmatoria e consiste nell’individuazione delle aree di maggiore bisogno e nell’indirizzo, verso tali aree, degli investimenti in R&S (Ricerca e Sviluppo), con riferimento sia alle politiche pubbliche sia alle scelte di impresa. Una seconda accezione, più ristretta e di natura valutativa, è riferita al posizionamento di una nuova tecnologia sanitaria rispetto al livello di bisogno insoddisfatto. In questa seconda accezione, l’unmet need è una delle dimensioni dell’HTA (Health Technology Assessment), a supporto della definizione dell’innovatività (p. es., in Italia) e delle condizioni di accesso (p. es., prezzo e rimborso) e di utilizzo (p. es., indirizzo al comportamento prescrittivo). Il presente contributo fa riferimento alla seconda accezione e, in particolare, alle terapie farmacologiche.

I due termini “bisogno” e “insoddisfatto”, per quanto intrinsecamente collegati (la soddisfazione di un bisogno diminuisce l’entità del bisogno stesso), possono essere utilmente separati ai fini di una valutazione della dimensione stessa dell’unmet need e del suo impatto.

Il concetto di bisogno può essere declinato in relazione alla prospettiva di lettura della gravità della patologia. La letteratura fa in genere riferimento a una visione più o meno allargata di “medical need” (2) o più o meno inclusiva di “therapeutic need” (3,4). In questa sede si preferisce utilizzare un approccio che evidenzi in modo più chiaro, attraverso terminologie distinte, la prospettiva di visione del “bisogno”. In una prima prospettiva, di natura clinica (clinical o medical need), la gravità della patologia (e quindi l’entità del bisogno) viene letta in termini prognostici di sopravvivenza (durata della vita attesa alla diagnosi). In una prospettiva più ampia (health need), viene colto anche l’impatto sulla qualità di vita dei pazienti correlata allo stato di salute. In una prospettiva ancora più ampia (need), viene misurato l’impatto del trattamento della malattia sulla qualità di vita non collegata allo stato di salute (p. es., modalità di somministrazione dei farmaci complesse che richiedono al paziente frequenti accessi in ospedale) o della patologia stessa e del suo trattamento su dimensioni diverse dalla qualità di vita, come la perdita di produttività, che includono gli effetti sulle condizioni lavorative (p. es., un farmaco può consentire periodi temporali di controllo di malattia che possono lasciare invariata la sopravvivenza, ma impattare in maniera rilevante sulla produttività lavorativa del paziente).

Nel prosieguo si farà riferimento genericamente all’espressione unmet need, a meno che i documenti da cui sono state tratte le evidenze non specifichino “medical/clinical” o “health” (in questo caso il termine “medical/clinical” o “health” verrà inserito tra parentesi tra “unmet” e “need”).

È importante sottolineare come i due fattori (impatto sulla salute e impatto sulla qualità di vita non collegata allo stato di salute) possano essere interdipendenti. Per un paziente, sapere di poter disporre in futuro di una terapia efficacie può avere un effetto che agisce su dimensioni diverse dalla salute (5). Al contrario, una maggiore aderenza al trattamento, in quanto la terapia risulta più accettabile per il paziente (6), ha un effetto sulla sua stessa efficacia (7).

Un’ulteriore accezione di bisogno insoddisfatto è quella di unmet care need, recentemente indagata nell’ambito dell’indagine europea EU Statistics on Income and Living Conditions (EU-SILC), che fa riferimento alle difficoltà di accedere ai servizi sanitari a causa principalmente di costi elevati, tempi di attesa o distanza da percorrere (8). Tale accezione, per quanto richiami il concetto di unmet need, è però prevalentemente out-of-scope, in quanto riferita a problematiche di accesso collegate al contesto socio-economico e non alle caratteristiche intrinseche delle terapie.

Nella pratica dell’HTA, la prospettiva adottata (ampia o ristretta all’impatto clinico) dipende da tre fattori:

• il ruolo che viene attribuito alla salute, vale a dire quanto viene valorizzato l’impatto della salute sul sistema socio-economico; questo aspetto condiziona anche l’entità delle risorse allocate non solo al sistema sanitario, ma più in generale alle politiche che agiscono sugli stili di vita delle persone e che impattano sulla loro salute (4);
• il coinvolgimento paritario dei portatori di interesse e nello specifico dei decisori e degli utilizzatori finali, vale a dire pagatori, clinici e pazienti, nella valutazione del bisogno insoddisfatto, nel contesto più ampio dell’HTA (9);
• l’evoluzione nel tempo del concetto stesso di salute verso un’ideale convergenza verso la definizione dell’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) di salute come stato di “completo benessere fisico, psichico e sociale” (10).

In questo senso il sistema di prioritizzazione dei bisogni deve far fronte da una parte a una legittima crescita delle aspettative della popolazione e, dall’altra, alla necessità comunque di indirizzare l’uso di risorse per definizione scarse verso i bisogni più rilevanti.

Il concetto di “insoddisfazione” può essere letto in modo finalistico, vale a dire quanto nei fatti la prognosi di una malattia sia migliorata per effetto della presenza e dell’uso di tecnologie sanitarie, o strumentale, vale a dire in termini di inclusione/esclusione di terapie alternative a quelle di cui si effettua una valutazione di HTA. Il primo aspetto è certamente più rilevante, ma il secondo aiuta a definire in modo più specifico il posizionamento di una nuova alternativa terapeutica (cosiddetto “posto in terapia”) e a determinarne il valore comparativo e, quindi, la coerenza tra valore e costo.

Nello specifico, il concetto di “insoddisfazione” può prevedere un approccio più o meno inclusivo di alternative, passando da assenza di alternative terapeutiche ad assenza di valide alternative terapeutiche sotto il profilo clinico e ad assenza di valide alternative anche nella prospettiva dei pazienti.

La valutazione della validità delle alternative terapeutiche, a sua volta, richiede:

• una definizione che, collegata al concetto stesso di bisogno, può essere interpretata in senso più o meno restrittivo come: efficacia clinica, validità terapeutica, che integra l’impatto clinico con la qualità di vita collegata allo stato di salute, e validità sociale, che integra l’impatto terapeutico, con fattori non collegati allo stato di salute, ma impattanti sulla qualità di vita dei singoli pazienti e della società nel suo complesso;
• l’individuazione, in collaborazione con esperti e in ottica multi-disciplinare, degli indicatori (p. es., valutazione degli endpoint surrogati) e degli strumenti/metodi più idonei di misurazione degli effetti di alternative (qualità degli studi clinici e degli studi di valutazione degli esiti di salute e dell’esperienza riportata dai pazienti), affinché vi siano una rappresentazione e una comprensione di tutti i domini specificati sopra e il peso assoluto e relativo di ciascuno di essi.

La valutazione del grado di bisogno insoddisfatto, assoluto o relativo (ranking), può essere utilizzata essenzialmente in due tipologie di politiche pubbliche. Le prime sono le politiche di prioritizzazione dell’accesso, in termini sia regolatori (approvazione del farmaco) che di rimborsabilità. Il bisogno insoddisfatto può essere poi considerato come componente del valore nel sistema di determinazione/negoziazione del prezzo ispirato a una logica value-based: per esempio, utilizzando valori-soglia del rapporto incrementale di costo-efficacia maggiori in caso di farmaci per indicazioni a elevato bisogno insoddisfatto (nel caso tali valori-soglia vengano utilizzati per rimborsabilità e prezzi).

Le evidenze di letteratura

Con riferimento alla letteratura scientifica, sono stati consultati database bibliografici (Embase, Pubmed, Google Scholar), usando come parole chiave “unmet need” e “medical” o “clinical” o “health” per gli anni 2018–2023 ed estratti solo i paper che affrontassero aspetti definitori e generalisti, vale a dire non riferiti a specifiche patologie.

Per la letteratura grigia si è fatto riferimento a motori di ricerca e ai siti dei soggetti che effettuano valutazioni di HTA ed esprimono giudizi (p. es., ranking di beneficio insoddisfatto) nei principali Paesi europei (Francia, Germania, Italia, Spagna, Regno Unito).

A fronte di una massa imponente di riferimenti bibliografici, i paper peer-reviewed che hanno affrontato aspetti definitori sono quattro (1,3-4,9,11), e peraltro, la bibliografia in essi contenuta conferma la scarsità di contributi sul tema. Un quinto recente paper (12) ha invece affrontato il tema del bisogno insoddisfatto come driver della scelta degli investimenti in ricerca e, quindi, in una prospettiva programmatoria più che di applicazione all’HTA.

Il riferimento più rilevante è un paper pubblicato nel 2019 (9) che riporta i risultati di uno studio finalizzato a individuare la definizione corrente di unmet (medical) need in letteratura e a discutere tali risultati con i portatori di interesse (stakeholder, vale a dire autorità regolatorie, soggetti pagatori, organizzazioni di professionisti sanitari, associazioni di pazienti, imprese, ecc.) attraverso confronti semi-strutturati e workshop.

In generale, la revisione ha individuato 16 definizioni di unmet need di cui:

• tutte citano la presenza/validità di terapie alternative: il 18% solo la presenza e la numerosità, il 44% la validità e il 38% la necessità di produrre evidenze di beneficio incrementale per l’accesso al rimborso (valutazione indiretta della validità delle terapie esistenti);
• il 38% cita la gravità/severità/burden di patologia, non meglio specificati;
• il 6% (di fatto 1 su 16) cita la dimensione della popolazione target.

La discussione con gli stakeholder ha evidenziato, non sorprendentemente, come la definizione di unmet (medical) need sia fortemente condizionata dall’obiettivo, dal framework di riferimento della valutazione (che dipende, tra gli altri aspetti, dalla prospettiva adottata nella valutazione di impatto di una patologia) e dagli stakeholder interpellati (9). I pagatori hanno, per esempio, espresso l’esigenza di avere dati solidi di impatto delle patologie e dei trattamenti sulla salute. I pazienti hanno sottolineato l’importanza di avere un concetto estensivo di bisogno che includa aspetti di qualità di vita non necessariamente collegati allo stato di salute (p. es., l’accettabilità della terapia) e di impatto socio-economico della malattia. I soggetti che svolgono HTA a supporto delle decisioni dei pagatori hanno segnalato come, oltre alle dimensioni di impatto sulla salute, sia rilevante il livello di qualità delle prove e di incertezza degli esiti. Le imprese, oltre a sostenere un approccio olistico del concetto di bisogno, hanno evidenziato l’importanza di valutazioni di unmet need il più possibile strutturate.

Per quanto esistano elementi di differenziazione, gli stakeholder interpellati da Vreman et al. (9) hanno evidenziato che la dimensione della popolazione target non rappresenta un driver dell’unmet need sia nel senso che una popolazione più ampia meriti una maggiore attenzione in quanto numericamente più impattante sia nel senso opposto che il bisogno sia maggiore quando il target è più ristretto, essendo minore la probabilità di sviluppo di terapie per tale popolazione target. Tale aspetto può essere rilevante nelle politiche di programmazione ex ante, fornendo, come di fatto è avvenuto, sistemi di incentivo allo sviluppo di soluzioni terapeutiche per malattie rare e orfane di trattamento. Tuttavia, la rarità non è di per sé coincidente con un bisogno insoddisfatto. È la minore probabilità che le imprese sviluppino farmaci per malattie rare (essendo la struttura dei costi delle imprese farmaceutiche sbilanciata su quelli fissi e, con riferimento ai costi di R&S, sommersi) a richiedere attenzione per lo sviluppo di farmaci per queste patologie.

Il secondo paper ha sottolineato l’esigenza di avere una definizione il più possibile inclusiva delle diverse prospettive degli stakeholder (11). Ciò richiede un loro coinvolgimento non solo nel processo di HTA, aspetto che viene peraltro richiamato nella definizione stessa di HTA come valutazione multi-disciplinare e multi-stakeholder, ma anche nella definizione ex ante del framework di riferimento per la valutazione del bisogno insoddisfatto. Un coinvolgimento nel processo, ma non nel framework, rischia di ridurre i margini di consenso; l’opposto rischia di ridurre la legittimazione delle scelte basate sulla valutazione.

Il terzo paper, recentemente pubblicato, propone alcune riflessioni di un gruppo di lavoro multi-disciplinare e multi-stakeholder sul tema dell’unmet (clinical) need in Italia (1). In sintesi, le raccomandazioni del gruppo di lavoro sono che:

• il concetto di bisogno (e di rilevanza della patologia) sia allargato, includendo il burden di patologia nella prospettiva dei pazienti e dei caregiver, gli effetti dei trattamenti esistenti sulla qualità di vita non collegata allo stato di salute (p. es., accettabilità/convenience per i pazienti) e le conseguenze che quest’ultima determina in relazione all’aderenza al trattamento;
• per quanto il framework di riferimento per la valutazione del bisogno (clinico) insoddisfatto sia unico, lo stesso debba essere declinato per patologia, in quanto alcuni indicatori clinici di impatto delle terapie (essenzialmente, gli endpoint surrogati) sono specifici per patologia;
• la valutazione dell’entità del bisogno (clinico) insoddisfatto debba avvenire con il contributo degli stakeholder (in particolare gli utilizzatori finali, vale a dire clinici e pazienti);
• tale valutazione possa essere effettuata ben prima del lancio di un nuovo farmaco (o dell’estensione della sua indicazione), in quanto le conoscenze sul bisogno insoddisfatto sono già disponibili;
• il concetto di alternative debba essere ristretto a farmaci effettivamente accessibili e, quindi, in primo luogo, rimborsati dal SSN (Servizio Sanitario Nazionale).

Un’analisi molto simile riporta le riflessioni di esperti del sistema sanitario belga interrogati da KCE (Federaal Kenniscentrum voor de Gezondheidszorg – Belgian Healthcare Knowledge Centre) (3,4). Tale riflessione è partita dalla definizione di bisogno (clinico) insoddisfatto, inteso, nel sistema belga di HTA, in senso restrittivo come patologia grave che mette a rischio di vita i pazienti, e dall’individuazione di alternative disponibili, considerando solo l’assenza di terapie alternative rimborsate.

Con riferimento al bisogno, gli esperti hanno suggerito di ampliare la valutazione di impatto della patologia, includendo dimensioni che vanno al di là degli effetti su sopravvivenza e qualità di vita collegata allo stato di salute, quali il benessere psico-sociale, la fragilità dei pazienti e l’impatto sulla qualità di vita dei caregiver. Rispetto al tema delle alternative disponibili, l’indicazione è quella di considerare il bisogno insoddisfatto anche quando le terapie disponibili sono complesse da gestire per il paziente, in termini, per esempio, di somministrazioni ripetute e di frequenti accessi in ospedale.

L’ultimo studio tratto dalla letteratura e qui citato per completezza ha affrontato, in prospettiva programmatica e non di valutazione HTA, i fattori esplicativi delle scelte di investimento in ricerca per farmaci (12). L’analisi è stata effettuata tramite una survey rivolta a un pool di esperti accademici e di impresa in materia di R&S. Lo studio ha evidenziato come il dominio “medical need and societal values” rappresenti uno dei tre fattori maggiormente impattanti sulle scelte di ricerca in campo farmaceutico, insieme all’accesso a tecnologie e dati e alla possibilità di collaborazioni multi-disciplinari.

La considerazione degli unmet need nell’HTA

Le definizioni di bisogno insoddisfatto di soggetti che svolgono attività di HTA (o valutazioni di domini inclusi nell’HTA) sono state analizzate per i principali Paesi europei in cui tali definizioni sono state rintracciate: Belgio, Francia, Italia, Inghilterra, Scozia e Spagna. Tali definizioni sono collegate a decisioni che condizionano l’accesso, tra cui gli schemi di accesso precoce, sui quali è stato recentemente pubblicato un paper di analisi comparativa dei principali Paesi europei (13), e la negoziazione di rimborsabilità e prezzo.

Nella recente proposta di revisione della normativa europea sui medicinali da parte della Commissione Europea, è previsto

• per i farmaci che rispondono ad un’esigenza medica insoddisfatta un allungamento della data protection di 6 mesi (ridotta, come standard per gli altri farmaci, da 8 a 6 anni). Tali farmaci si qualificano come tali se (i) almeno una delle indicazioni terapeutiche riguarda una malattia potenzialmente letale o gravemente debilitante e (ii) sono soddisfatte le seguenti condizioni: non esiste un medicinale autorizzato nell’UE per tale malattia o se, nonostante esistano medicinali autorizzati per tale malattia nell’UE, la malattia è associata a una morbilità o mortalità che rimane elevata; l’impiego del medicinale comporta una riduzione significativa della morbilità o della mortalità della malattia per la popolazione di pazienti interessata;
• per i farmaci orfani destinati a rispondere a un’elevata esigenza medica insoddisfatta il mantenimento di 10 anni della market exclusivity (ridotta a nove anni per altri farmaci orfani). La elevata esigenza medica insoddisfatta verrebbe riconosciuta quando (i) non vi è alcun medicinale autorizzato nell’UE che tratti la condizione clinica in questione oppure, nonostante l’esistenza di medicinali autorizzati per la condizione clinica in questione nell’UE, il richiedente dimostra che il medicinale orfano, oltre a presentare un beneficio significativo, apporterà un progresso terapeutico eccezionale; (ii) l’impiego del medicinale orfano comporta una riduzione significativa della morbilità o della mortalità della malattia per la popolazione di pazienti interessata (14).

In Italia il concetto di bisogno (terapeutico) insoddisfatto è specificato con riferimento all’acquisizione dello status di innovatività per un farmaco (prioritizzazione di accesso) nonché nell’ambito dei programmi di accesso precoce a carico direttamente (Legge 648/96) o indirettamente (Fondo 5%) del SSN.

Con riferimento alla determinazione dell’innovatività, la Determina AIFA (Agenzia Italiana del Farmaco) 1535/2017, in Allegato 1 (15), specifica che la richiesta di innovatività può essere effettuata per patologie gravi, intese come malattie a esito potenzialmente mortale, che inducono ospedalizzazioni ripetute, che pongono il paziente in pericolo di vita e che causano disabilità in grado di compromettere significativamente la qualità di vita.

Nel documento si specifica che il bisogno (terapeutico) insoddisfatto è condizionato dalla disponibilità (e dal valore) di terapie alternative. Tale bisogno terapeutico è classificato come:

• massimo: assenza di opzioni terapeutiche per la specifica indicazione;
• importante: presenza di alternative terapeutiche per la specifica indicazione, ma che non producono alcun impatto su esiti clinicamente rilevanti e validati per la patologia in oggetto;
• moderato: presenza di alternative terapeutiche per la specifica indicazione con impatto valutabile come limitato su esiti riconosciuti come clinicamente rilevanti e/o con un profilo di sicurezza incerto o non del tutto soddisfacente;
• scarso: presenza di una o più alternative terapeutiche per la specifica indicazione con impatto valutabile come elevato su esiti riconosciuti come clinicamente rilevanti e con un profilo di sicurezza favorevole;
• assente: presenza di alternative terapeutiche per la specifica indicazione in grado di modificare la storia naturale della malattia e con un profilo di sicurezza favorevole.

Per quanto il bisogno (terapeutico) insoddisfatto sia una delle variabili considerate per ottenere l’innovatività, la letteratura ha messo in evidenza che le altre due dimensioni (valore terapeutico aggiunto e qualità delle prove) sono molto più determinanti (16-18).

Lo stesso ranking per il bisogno insoddisfatto viene replicato nelle Linee Guida per la compilazione del dossier a supporto della domanda di rimborsabilità e prezzo di un medicinale (19).

Le Linee Guida forniscono invece indicazioni più generali sui comparatori da utilizzare per la negoziazione dei prezzi, che si presume vengano utilizzate anche nella richiesta di innovatività, essendo i due dossier inviati in contemporanea. Nello specifico:

Il tema del bisogno insoddisfatto ricorre anche nella definizione di eleggibilità ai programmi di accesso precoce.

Nello specifico, l’inclusione dei farmaci nella Lista 648 (accesso di coorte a totale carico del SSN) è prevista in caso di assenza di valide alternative terapeutiche (e in presenza di studi di Fase II che dimostrino un’efficacia adeguata con un profilo di rischio accettabile a supporto dell’indicazione per la quale si richieda l’ingresso in Lista 648). L’eleggibilità all’inserimento in Lista 648 è prevista anche in presenza di valide alternative terapeutiche per ragioni di economicità e in condizioni di appropriatezza prescrittiva, ma questo rappresenta un’estensione dell’applicabilità della Legge 648/96, che non fa riferimento alle logiche del bisogno insoddisfatto (20). Per l’accesso al Fondo 5% (accesso nominale) non è richiamato invece un criterio esplicito di bisogno terapeutico insoddisfatto bensì una categoria di farmaci per i quali è più probabile un posto in terapia caratterizzato da un bisogno insoddisfatto, vale a dire i farmaci orfani per il trattamento di malattie rare, e una categoria di farmaci per i quali è più urgente l’accesso, vale a dire i farmaci che rappresentano una speranza di terapia, per particolari e gravi patologie.

Un secondo Paese dove il concetto di bisogno (clinico) insoddisfatto è frequentemente citato è la Francia. In particolare, nel documento redatto dalla HAS (Haute Autorité de Santé) sui principi di assessment e appraisal da parte della Commissione di Trasparenza (21) si specifica che il bisogno (clinico) insoddisfatto viene utilizzato (i) per la valutazione del beneficio clinico (SMR, Service Médical Rendu) e, quindi, l’accesso al rimborso, (ii) come criterio per la valutazione comparativa tra farmaci e la valutazione del beneficio clinico aggiunto (ASMR, Amélioration du Service Médical Rendu), specificando che, oltre alla dimensione del valore aggiunto, un beneficio che è insoddisfatto o inadeguatamente soddisfatto può essere considerato un valore in quanto tale nella negoziazione dei prezzi e (iii) come fattore driver per la richiesta di Accesso Precoce (AP, Accès Précoce).

Nella presente analisi si farà riferimento al primo e al terzo ambito di applicazione del concetto di bisogno (clinico) insoddisfatto, in quanto il secondo non è ulteriormente elaborato.

La definizione di beneficio (clinico) si basa sulla valutazione del profilo assoluto di rischio/beneficio, del posto in terapia, della natura preventiva, curativa o sintomatica degli effetti e del beneficio sulla salute pubblica, che, a sua volta, dipende:

• dalla gravità della patologia, che contempla non solo l’effetto su mortalità e morbilità, ma anche sul percorso assistenziale del paziente, e dal livello di soddisfazione del bisogno, distinguendo tra bisogno insoddisfatto e parzialmente soddisfatto, in presenza di alternative clinicamente rilevanti;
• dalla prevalenza della patologia (bassa/alta), che agisce come fattore “integrativo” di valutazione in caso di bisogno parzialmente soddisfatto.

Lo stesso documento fornisce poi una definizione generica ed estensiva di cosa si intende per alternativa clinicamente rilevante, vale a dire un farmaco, con o senza AIC (Autorizzazione all’Immissione in Commercio), o qualunque altra tecnologia/procedura sanitaria che abbia lo stesso ruolo nella strategia terapeutica e che abbia la stessa popolazione target del farmaco oggetto di valutazione sotto il profilo del beneficio clinico.

Il programma di coorte di AP, introdotto nel 2021, a parziale sostituzione del precedente programma ATU (Autorisation Temporaire d’Utilisation), prevede la possibilità di accesso ad alcuni farmaci (22):

• prima dell’AIC e fino a conclusione della negoziazione del prezzo;
• con prezzo liberamente determinato dalle imprese (se si tratta di un nuovo prodotto; se si tratta di nuova indicazione, viene utilizzato il prezzo già negoziato);
• con clausole di salvaguardia di impatto finanziario (tetti di spesa annuali e payback in caso di prezzo negoziato inferiore a quello liberamente determinato dalle imprese in fase di AP);
• con un programma di raccolta dati a carico delle imprese.

L’eleggibilità all’ingresso in AP, richiesta dalle imprese e valutata dall’ANSM (Agence Nationale de Sécurité du Médicament) e dalla HAS, dipende da alcuni criteri:

Anche nel Regno Unito, il concetto di unmet need è collegato sia a schemi di accesso precoce che a valutazioni di HTA. Con riferimento ai primi, dal 2014 è in vigore un sistema di accesso precoce ai medicinali (Early Access to Medicines Scheme, EAMS) (23) che mira a offrire ai pazienti affetti da patologie potenzialmente letali o gravemente debilitanti l’accesso a medicinali che non dispongono ancora di AIC, quando vi sono un elevato unmet medical need e una presunzione di valore terapeutico. La valutazione (PIM, Promising Innovative Medicine) viene effettuata dalla Medicines and Healthcare products Regulatory Agency (MHRA). Nello specifico, lo status di PIM e, quindi, l’accesso a un EAMS vengono assegnati se:

• la patologia è grave, nel senso sopra specificato;
• la valutazione di severità viene supportata da dati epidemiologici/clinici, con una particolare attenzione al tema della qualità di vita dei pazienti;
• vi è un elevato unmet medical need, inteso come assenza di alternative terapeutiche o presenza di alternative con limitazioni rilevanti;
• le evidenze preliminari di tipo clinico/non clinico fanno presumere un rapporto beneficio-rischio atteso favorevole (impatto terapeutico importante ed effetti collaterali meno rilevanti dell’efficacia attesa).

Si sottolinea però che i farmaci in programma EAMS sono a carico dell’industria, qualificando il programma, quindi, più come uso compassionevole che come accesso precoce.

Il NICE (National Institute for Health and Care Excellence) in Inghilterra cita e definisce in modo strutturato il concetto di bisogno (di salute) insoddisfatto nell’ambito dell’attività di HTA, sostenendo che tale bisogno dipende dalla gravità della patologia e dalla disponibilità di alternative terapeutiche (24).

La gravità della patologia viene stimata sulla base degli anni di vita persi in condizioni di salute perfetta, misurati attraverso i QALY (Quality Adjusted Life Years) e considerando lo Standard of Care offerto dal NHS (National Health Service).

La perdita di QALY viene misurata (i) in senso assoluto, vale a dire come differenza, lifetime, tra QALY con patologia e senza patologia (intesi come QALY della popolazione generale, caratterizzata dalla stessa distribuzione per età e sesso dei pazienti affetti dalla patologia), e (ii) in senso relativo, vale a dire come rapporto tra QALY persi e QALY rimanenti che la popolazione generale, caratterizzata dalla stessa distribuzione per età e sesso dei pazienti affetti dalla patologia, avrebbe a disposizione in assenza della patologia.

Il concetto di alternativa terapeutica viene sostanzialmente ricondotto alla pratica clinica e specificato nella fase di scoping per la valutazione successiva del NICE. Le alternative terapeutiche, infatti, sono quelle utilizzate nella pratica clinica consolidata nel NHS (se si tratta di farmaci prescritti sia con nome commerciale sia come generici o biosimilari) e possono non essere esplicitamente approvate per la popolazione target definita. I farmaci utilizzati nell’ambito di accordi di managed access (p. es., i farmaci inseriti nel Cancer Drug Fund) non possono essere considerati nell’ambito della pratica clinica consolidata.

Uno studio recente (25) ha valutato l’influenza del bisogno insoddisfatto sulle decisioni di HTA dello SMC (Scottish Medicine Consortium) in Scozia tra il 2004 e il 2021, giungendo alla conclusione che la presenza di unmet need (che coincide nell’analisi con farmaco orfano, farmaco ultra-orfano o per il fine vita) non influenza le decisioni di rimborso, che dipendono invece dalla qualità delle evidenze cliniche e dalla costo-efficacia.

In Belgio, gli unmet medical need sono considerati nell’ambito di due programmi distinti di accesso precoce (3). Il primo è rappresentato dall’uso compassionevole, destinato a malattie cronicamente o gravemente debilitanti o a malattie considerate pericolose per la vita e che non possono essere trattate in modo soddisfacente da un medicinale autorizzato. Lo schema prevede l’uso di medicinali che non hanno ancora ricevuto l’AIC per una particolare esigenza medica insoddisfatta. Tali farmaci sono coperti dall’industria. Il secondo consiste nel programma di UMNP (Unmet Medical Need Procedure). Il target è rappresentato da una patologia grave o che mette a rischio la vita, per la quale non è disponibile alcun trattamento alternativo rimborsabile (Legge del 7 febbraio 2014 e Regio Decreto del 12 maggio 2014). In questi casi, si prevede un rimborso temporaneo anticipato a carico del sistema mutualistico.

In Spagna, il concetto di bisogno insoddisfatto viene associato al solo uso compassionevole (Regio Decreto 1015/2009, in fase di revisione). L’AEMPS (Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios) può concedere in accesso anticipato farmaci per patologie gravi, quando non è disponibile alcuna alternativa (oppure quando le alternative sono state utilizzate in precedenza e hanno avuto esito negativo). In tal caso, le aziende possono fornire il farmaco, in genere gratuitamente (i casi di cessione a titolo oneroso sono molto rari), a seconda della fase di sviluppo (26).

La Tabella I riporta, in termini comparativi, le principali caratteristiche della definizione di unmet need nei Paesi considerati, escludendo i programmi di uso compassionevole.

Conclusioni

L’analisi della letteratura internazionale, sia peer-reviewed che “grigia”, ha messo in evidenza come la discussione sul tema del bisogno insoddisfatto sia ancora in corso, per quanto lo stesso possa avere un ruolo rilevante nelle decisioni di accesso precoce o prioritizzato e nella negoziazione del P&R dei farmaci.

Un elemento che accomuna i soggetti pubblici che utilizzano il bisogno insoddisfatto per le decisioni di accesso è una visione piuttosto restrittiva del concetto di bisogno. Il bisogno va misurato infatti in relazione all’impatto che una patologia ha su mortalità, qualità di vita correlata allo stato di salute ed esiti clinici validati. Tuttavia, anche nei contesti più orientati a una visione restrittiva della severità della patologia, vale a dire considerando il suo impatto clinico e sulla qualità di vita collegata allo stato di salute, sono stati introdotti elementi di valutazione differenti. Per esempio, nel sistema francese:

• la gravità della malattia viene associata anche alla qualità di vita non collegata allo stato di salute dei pazienti (considerando, per esempio, gli effetti della malattia sul percorso assistenziale);
• la presunzione di innovatività relativa (o comparativa) include anche l’accettabilità della terapia per i pazienti.

A fronte di una visione restrittiva di bisogno, la tendenza è quella di adottare un approccio inclusivo nella valutazione delle alternative terapeutiche da considerare per misurare quanto il bisogno sia soddisfatto. In generale, i farmaci utilizzati off-label o, comunque, per indicazioni più ampie che includano quella rispetto alla quale si valuta il livello di soddisfacimento del bisogno, sono inclusi tra le “valide” alternative terapeutiche, purché il loro utilizzo sia consolidato nella pratica clinica e supportato da dati sul profilo di efficacia.

Altrettanto chiara è la tendenza da parte della comunità degli stakeholder (si pensi alla discussione sul framework di AIFA, riportata sopra, e alla valutazione del bisogno insoddisfatto in Belgio) a mettere in discussione la visione restrittiva di bisogno collegata solo agli effetti della patologia su mortalità e qualità di vita correlata allo stato di salute. Gli stessi stakeholder, per i motivi che sono stati citati in premessa, sottolineano l’importanza di valutare l’impatto della patologia sotto il profilo socio-economico e la qualità di vita in senso più ampio rispetto a quella generata dallo stato di salute (includendo, per esempio, il disagio generato da terapie troppo complesse da gestire o le perdite di produttività lavorativa).

In prospettiva, è importante che si rifletta su questa istanza e che il concetto di unmet need, almeno sotto il profilo della qualificazione/rilevanza del bisogno, diventi progressivamente più inclusivo, comprendendo anche gli effetti della patologia sulle condizioni socio-economiche dei pazienti e dei caregiver, pur definendo ovviamente dei ranking di rilevanza dei diversi domini della gravità di una patologia e adattando dei domini alle scelte per le quali l’unmet need viene considerato (p. es., accesso precoce, patologie per le quali si considera l’innovatività, negoziazione di prezzo e rimborso, ecc.). Sarebbe anche auspicabile, pur in subordine rispetto al primo elemento, che venga allargato il concetto di qualità di vita ad aspetti non strettamente correlati allo stato di salute (per esempio, impatto di terapie somministrate con elevata frequenza in setting complessi).

Questa osservazione è ancora più rilevante se si considerano due aspetti.

Il primo è il contesto della legislazione europea. Da una parte si è già segnalato come la riforma della legislazione europea preveda una revisione della durata della data protection con un potenziale allungamento per i farmaci orfani che rispondono a un high unmet medical need. Dall’altra, va ricordata l’attivazione, a partire dal 2025 per farmaci per terapie avanzate e con indicazione oncologica e dal 2030 per tutti i nuovi farmaci e le nuove indicazioni approvate a livello centralizzato, dell’HTA a livello europeo e, nello specifico, del JCA (Joint Clinical Assessment), con il principio che “gli Stati Membri dovrebbero tenere conto delle relazioni sulle valutazioni cliniche congiunte elaborate” (27). Il bisogno insoddisfatto non è l’elemento chiave del JCA, che è focalizzato sulla valutazione comparativa, ma quest’ultima è comunque condizionata dalla valutazione della capacità delle alternative terapeutiche di soddisfare il bisogno. Va però sottolineato come il JCA avrà certamente come oggetto la valutazione clinica e, probabilmente, anche la qualità di vita dei pazienti collegata allo stato di salute, ma la valutazione di impatto su altre dimensioni (per esempio, accettabilità della terapia per i pazienti e impatto socio-economico della malattia) sarà affidata agli Stati Membri, con iniziative di cooperazione.

Il secondo è che le istanze degli stakeholder nelle politiche di prioritizzazione di accesso e nella valutazione delle nuove terapie non potranno essere completamente trascurate. Questo dovrà avvenire sia in fase di un’eventuale revisione del framework di valutazione per la negoziazione di prezzo e rimborso sia in fase di gestione delle valutazioni, che richiederanno forme più strutturate di interazione con i portatori di interesse e, in particolare, con clinici e pazienti.

Acronimi

AIC Autorizzazione all’Immissione in Commercio

AIFA Agenzia Italiana del Farmaco

AP Accès Précoce

ANSM Agence Nationale de Sécurité du Médicament

ASMR Amélioration du Service Médical Rendu

ATU Autorisation Temporaire d’Utilisation

DALY Disability Adjusted Life Years

EAMS Early Access to Medicines Scheme

HAS Haute Autorité de Santé

HTA Health Technology Assessment

JCA Joint Clinical Assessment

KCE Federaal Kenniscentrum voor de Gezondheidszorg (Belgian Healthcare Knowledge Centre)

MHRA Medicines and Healthcare products Regulatory Agency

NHS National Health Service

NICE National Institute for Health and Care Excellence

OMS Organizzazione Mondiale della Sanità

QALY Quality Adjusted Life Years

P&R Prezzo e Rimborso

PIM Promising Innovative Medicine

R&S Ricerca e Sviluppo

SMC Scottish Medicines Consortium

SMR Service Médical Rendu

SSN Servizio Sanitario Nazionale

UMNP Unmet Medical Need Procedure

Disclosures

Conflict of interest: CJ reported serving as an advisory board member and a paid speaker for Abbvie, Amgen, AstraZeneca, Bristol Myers Squibb, CSL Behring, Gilead, Incyte, Merck Sharp & Dohme, Roche, Sanofi, Takeda, outside the submitted work. CP reports outside the submitted work personal fees for advisory role, speaker engagements and travel and accommodation expenses from Amgen, Astellas, AstraZeneca, Bayer, Bristol Meyer Squibb, Celgene, Clovis Oncology, Eisai, Ipsen, Janssen, Incyte, Merck-Serono, Merck Sharp and Dohme, Novartis, Roche, Sandoz, Sanofi, and Servier. MM has no conflict of interest to declare.

Financial support: The Department of Pharmaceutical Sciences, Università del Piemonte Orientale, received an unconditional grant from Incyte Srl for this work.