Costo-efficacia di IMI/CIL/REL rispetto a CMS+IMI per il trattamento di infezioni batteriche Gram-negative non sensibili ai carbapenemi

Introduzione

L’antimicrobico-resistenza (Antimicrobial Resistance, AMR) costituisce un rilevante problema di sanità pubblica con un forte impatto dal punto di vista epidemiologico, economico e sociale in virtù delle esternalità negative causate da tale fenomeno. L’utilizzo eccessivo e spesso inappropriato degli antibiotici in ambito sia umano che veterinario ha determinato il diffondersi di ceppi antibiotico-resistenti, riducendo nel tempo l’efficacia di questi farmaci.

L’Italia, con 201.584 infezioni e 10.762 morti presenta il maggior numero di casi e di morti attribuibili a infezioni sostenute da batteri antibiotico-resistenti (1) a livello europeo, con un impatto economico che si attesterà attorno ai 2 miliardi di euro entro il 2050 in assenza di specifici interventi di Sanità Pubblica volti a ridurre il fenomeno (2). In termini di Disability Adjusted Life Years (DALY), sono stimati oltre 870.000 DALYs su base europea, oltre un terzo dei quali ascrivibile all’Italia (1). In un recente report dell’OMS, si riporta che un utilizzo più appropriato e precoce dei nuovi antibiotici potrebbe ridurre di circa un terzo il tasso di mortalità che, rapportata agli oltre 10.000 morti all’anno in Italia, equivale a circa 3.000 morti in meno ogni anno nel nostro Paese (3).

Nell’ambito dell’AMR, la resistenza ai carbapenemi è una minaccia in crescente aumento a livello sia nazionale che globale, come peraltro riconosciuto dall’OMS. Dagli ultimi dati dell’ECDC, l’Italia si conferma nuovamente come il terzo tra i Paesi europei per le infezioni sostenute da Enterobacterales produttrici di carbapenemasi (CRE) con un tasso di resistenza ai carbapenemi pari al 26,7% in Klebsiella pneumoniae e al 16,4% in Pseudomonas aeruginosa (4). La resistenza ai carbapenemi insorge spesso in ceppi già resistenti ad altre classi di antibiotici, quali le cefalosporine di terza o quarta generazione, i fluorochinoloni e gli aminoglicosidi, rendendo quindi ancora più limitate le opzioni terapeutiche disponibili. Nel peso epidemiologico associato all’antibiotico-resistenza, occorre inoltre considerare che il tasso di letalità in pazienti con infezioni da CRE è particolarmente elevato, compreso tra il 30% e il 70% a seconda delle condizioni di base dei pazienti (5).

Tra le variabili che influiscono sul successo della terapia, di fondamentale importanza sono l’appropriatezza della terapia antibiotica iniziale e la tempistica di inizio del trattamento. Un’analisi retrospettiva, condotta tra il 2010 e il 2012 nell’ospedale S. Orsola-Malpighi di Bologna su 217 pazienti con batteriemia da K. pneumoniae produttore di carbapenemasi, ha evidenziato che la terapia empirica di queste infezioni è appropriata solo nel 22% dei pazienti e che la terapia antibiotica iniziale inappropriata (IIAT) è associata a un rischio doppio di mortalità a 30 giorni (6).

Oltre all’elevato burden epidemiologico e sociale delle polmoniti, occorre considerare anche il peso economico che esse comportano per i Sistemi Sanitari. Esistono difatti diversi studi presenti in letteratura (USA, Taiwan, Singapore, Israele, Svizzera, Italia) che mostrano come in particolare le antibiotico-resistenze generate da patogeni Gram-negativi comportino un significativo incremento della durata di degenza e un conseguente aumento dei costi di ospedalizzazione (7).

In questo contesto di rilevante impatto delle infezioni in analisi, risulta determinante investire in farmaci a elevata innovazione e con un impatto costo-efficace. Imipenem/relebactam (IMI/REL) (imipenem-cilastatina e relebactam, nuovo inibitore non-beta-lattamico delle beta-lattamasi che inibisce le beta-lattamasi di Classe A e C) è una soluzione antibatterica potente, sicura e ad ampio spettro per la gestione di pazienti con ceppi di CRE resistenti. Negli adulti, imipenem/cilastatina/relebactam è indicato per il:

• trattamento della polmonite batterica acquisita in ospedale (HABP), compresa la polmonite batterica associata a ventilazione meccanica (VABP);
• trattamento della batteriemia che si manifesta in associazione o che si sospetta sia associata a polmonite acquisita in ospedale (HAP) o associata a ventilazione (VAP);
• trattamento delle infezioni causate da organismi aerobi Gram-negativi con opzioni di trattamento limitate.

L’obiettivo di questa analisi è stato quello di valutare la costo-efficacia del trattamento con imipenem/cilastatina/relebactam vs colistina-imipenem nel trattamento dei pazienti ospedalizzati con infezione batterica da Gram-negativi causata da agenti patogeni resistenti a imipenem. L’analisi era basata sui dati emersi dal trial registrativo RESTORE-IMI 1 (8), uno studio di fase III, in doppio cieco, randomizzato e controllato con l’obiettivo di valutare l’efficacia e la sicurezza di imipenem/cilastatina/relebactam rispetto a colimetastato-sodico+imipenem/cilastatina (CMS+IMI) nel trattamento delle infezioni batteriche da Gram-negativi causate da agenti patogeni resistenti a imipenem. La popolazione era composta da una coorte ipotetica di 1.000 soggetti ricoverati in ospedale di età superiore ai 18 anni. L’età media della popolazione era pari a 56,70 anni, il peso medio pari a 76,00 kg e la percentuale di femmine pari al 35,5%.

Metodi

Lo studio è stato condotto nel rispetto delle Linee Guida metodologiche CHEERS 2022 (Consolidated Health Economic Evaluation Reporting Standards) (9) (Materiale Supplementare).

Sono state considerate sia la prospettiva del Servizio Sanitario Nazionale (SSN) che la prospettiva sociale. Dal momento che l’orizzonte temporale secondo cui lo studio è stato condotto era lifetime (45 anni), sia i costi che gli outcomes sono stati attualizzati applicando un tasso di sconto del 3%, come da Linee Guida nazionali (10).

Struttura del modello

Al fine di simulare una coorte di pazienti in grado di evidenziare l’impatto della malattia sulla qualità di vita e sull’assorbimento di risorse economiche dei pazienti in analisi, è stato sviluppato un modello misto (Fig. 1). Il modello di costo-efficacia ha valutato l’utilizzo di imipenem/cilastatina/relebactam nel trattamento dei pazienti ospedalizzati con infezione batterica da Gram-negativi causata da agenti patogeni resistenti a imipenem rispetto a colistina-imipenem. I pazienti entravano nel modello e ricevevano il trattamento con imipenem/cilastatina/relebactam o il comparatore secondo i criteri di inclusione dello studio RESTORE-IMI 1 (8), che prevedevano:

• età pari o superiore ai 18 anni;
• ospedalizzazione e terapia antibiotica per un’infezione batterica con almeno 1-3 tipi di infezione primaria;
• almeno uno dei patogeni con i seguenti criteri: 1. batterio Gram-negativo, 2. non suscettibilità all’imipenem, 3. suscettibilità a imipenem/cilastatina/relebactam e a colistina.

Il modello è stato strutturato in due sezioni distinte per simulare l’evoluzione dei pazienti in analisi nel breve e nel lungo periodo. Il modello iniziava con un albero decisionale a breve termine che descrive le possibili vie di trattamento e gli esiti per i pazienti durante il periodo di ospedalizzazione. La Figura 1A mostra la struttura del modello a breve termine. Dopo il trattamento, i pazienti erano classificati come guariti, non guariti o morti (la cui proporzione dipendeva dai dati sull’efficacia e sulla mortalità dei trattamenti ottenuti dallo studio RESTORE-IMI 1). I pazienti non guariti dopo il trattamento iniziale continuavano a ricevere una linea successiva di terapia. È stato assunto che i pazienti vivi ma non guariti al termine dell’albero decisionale passassero allo stato di morte entro un anno, il che è sostanzialmente in linea con il parere degli esperti clinici.

I pazienti guariti nell’albero decisionale entravano nel modello a lungo termine di Markov (Fig. 1B). Il modello a lungo termine di Markov era progettato per catturare i costi di follow-up e la qualità di vita relativa alla salute (HRQL) dei pazienti guariti nel corso della loro vita.

La struttura del modello descritta è in linea con quanto già pubblicato e comunemente impiegato in analisi economiche per questo tipo di infezioni (11).

I risultati sono stati riportati in termini di Quality Adjusted Life Years (QALYs), Life Years (LYs), decessi evitati e pazienti curati. È stato poi calcolato il costo incrementale per QALY guadagnato, sintetizzato nell’Incremental Cost-Effectiveness Ratio (ICER). Per valutare il rapporto di costo-efficacia delle alternative prese in esame, è stato considerato un valore soglia per QALY guadagnato pari a € 25.000-40.000 come da Linee Guida AIES (10).

Analisi di sensibilità

Per valutare la robustezza dei risultati del caso base, sono state condotte due tipologie di analisi.

• Analisi di sensibilità univariata, facendo variare ogni parametro di interesse per volta, in modo da valutare come i singoli parametri di interesse influenzino i risultati del caso base. In particolare, nell’analisi di sensibilità sono stati inseriti la tipologia di infezione (HABP/VABP, cUTI, cIAI) e il costo per giornata di degenza.
• Analisi di sensibilità probabilistica (Probabilistic Sensitivity Analysis, PSA) per valutare la robustezza dei risultati del caso base al variare simultaneo di tutti i parametri critici inseriti nel modello. La PSA è stata condotta in 5.000 simulazioni Monte Carlo. Inoltre, per analizzare la variazione della probabilità di costo-efficacia al crescere del valore soglia di disponibilità a pagare per QALY incrementale, sono state sviluppate le curve di accettabilità di costo-efficacia (Cost-Effectiveness Acceptability Curve, CEAC). Il valore soglia per la CEAC è stato fatto variare all’interno di un intervallo compreso tra € 0 ed € 100.000.

Risultati

L’analisi, condotta su una coorte ipotetica di 1.000 pazienti dalla prospettiva del SSN, ha evidenziato come l’utilizzo di imipenem/cilastatina/relebactam risulti vantaggioso sia in termini di diagnosi e cura nel breve periodo (Fig. 2) che in termini di costo-efficacia. Difatti, l’utilizzo di imipenem/cilastatina/relebactam è risultato dominante in quanto, a fronte di un risparmio di € 2.800,15 medi per paziente (Tab. III), genererebbe un incremento di 4,76 anni di vita e di 4,12 QALYs per paziente, consentendo di salvare circa 238 vite durante il periodo di ricovero. Anche adottando la prospettiva sociale l’utilizzo di imipenem/cilastatina/relebactam è risultato dominante rispetto a CMS+IMI, con un risparmio di € 3.174,63 (Tab. III).

Dall’analisi di sensibilità univariata, condotta sia secondo la prospettiva del SSN e sia secondo la prospettiva sociale e rappresentata nei rispettivi grafici tornado (Fig. 3 e Fig.4), è possibile notare come i fattori a maggiore impatto sui risultati erano il tasso di mortalità a 28 giorni di CSM+IMI e il tasso di risposta di CSM+IMI.

La PSA ha confermato la robustezza dei risultati del caso base. Dall’analisi è emerso come l’utilizzo di imipenem/cilastatina/relebactam sia costo-efficace trovandosi al di sotto della curva di disponibilità a pagare in oltre il 98% dei casi sia secondo la prospettiva del SSN (Fig. 5) che secondo la prospettiva sociale (Fig. 6). La CEAC mostra inoltre che la probabilità di costo-efficacia aumenta all’aumentare della disponibilità a pagare per QALY per imipenem/cilastatina/relebactam, diminuendo invece per CMS+IMI.

Discussione

Lo scopo di questo studio era quello di valutare la costo-efficacia del trattamento con imipenem/cilastatina/relebactam vs colistina-imipenem nel trattamento dei pazienti ospedalizzati con infezione batterica da Gram-negativi causata da agenti patogeni resistenti a imipenem.

Dalle analisi economiche condotte è emerso come imipenem/cilastatina/relebactam rispetto a CMS+IMI sia un’alternativa cost saving sia dalla prospettiva del SSN che dalla prospettiva della società. In particolare, l’impiego di imipenem/cilastatina/relebactam, rispetto al comparatore di riferimento è risultato dominante in quanto genererebbe un incremento di 4,76 LYs e 4,12 QALYs per paziente, consentendo di evitare circa 238 decessi solo considerando il periodo di ricovero, a fronte di un risparmio di circa € 2.800,15 ed € 3.174,63 medi per paziente rispettivamente dalla prospettiva del SSN e della società. Inoltre, l’analisi condotta dalla prospettiva della società ha mostrato come l’introduzione di imipenem/cilastatina/relebactam nello scenario sanitario italiano contribuirebbe all’aumento della produttività grazie al minor numero di giornate lavorative perse da pazienti e caregiver, configurandosi quindi come un investimento in salute. Occorre, infine, evidenziare come tali risultati siano da considerarsi sottostimati anche dalla prospettiva della società non considerano lo “spillover effect” che si avrebbe, nel medio-lungo periodo, in termini di riduzione del fenomeno delle resistenze. In un’ottica di sanità pubblica, infatti, l’utilizzo di imipenem/cilastatina/relebactam potrebbe generare delle esternalità positive a lungo termine proponendosi come valida alternativa terapeutica nella lotta alle antibiotico-resistenze nel lungo periodo. Appare quindi opportuno evidenziare il potenziale valore associato all’impiego di imipenem/cilastatina/relebactam non solo per i benefici direttamente “osservabili” nei pazienti trattati, ma anche in termini di benefici indiretti per la comunità considerando anche l’elevato livello di criticità di queste variabili nel nostro Paese sulla base dei dati epidemiologici precedentemente citati. Dall’analisi si evince dunque che l’impiego di imipenem/cilastatina/relebactam nei pazienti con infezione batterica da Gram-negativi causata da agenti patogeni resistenti a imipenem (HABP/VABP, cIAI o cUTI) genererebbe un valore significativo sia per il SSN che per la società, tradotto in un minore impiego di risorse sanitarie e quindi in minori costi, in un maggior numero di vite salvate e in buona salute e in un incremento della produttività. Occorre a tal proposito evidenziare come tali aspetti, specialmente in termini di riduzione della mortalità, siano fondamentali nel momento della scelta della terapia antibiotica iniziale per questa particolare tipologia di pazienti che, se non trattati tempestivamente in maniera appropriata, presentano un elevato rischio di decesso (34). Tali risultati vanno letti anche considerando l’allarmante e progressiva crescita del fenomeno delle antibiotico-resistenze che ha un impatto non solo in termini epidemiologici, ma anche sociali ed economici. A tal proposito, per ovviare all’ulteriore crescita di tale fenomeno, è stato messo in luce, attraverso la diffusione a livello globale del Piano d’azione per la lotta all’AMR dell’OMS e a livello nazionale del recente Piano nazionale di contrasto dell’antimicrobico-resistenza 2017–2020 (PiNCAR), come uno dei principali ambiti di intervento sia rappresentato dalla ricerca di nuove opportunità terapeutiche. L’introduzione di nuove terapie antibiotiche rappresenta infatti un valido strumento di sanità pubblica, in un’ottica di “antibiotic stewardship”, in grado di fornire alternative terapeutiche valide che possano prevenire i decessi correlati ai casi di antibiotico-resistenze che, si stima, tenderanno a crescere in maniera drastica attestandosi attorno a circa 10 milioni di decessi attesi nel 2050 (35).

Alla luce di quanto riportato sopra, l’impiego di imipenem/cilastatina/relebactam:

• rappresenta una soluzione cost saving per il SSN, traducendosi in un minor utilizzo di risorse;
• consentirebbe di salvare un maggior numero di vite rispetto al comparatore di riferimento;
• contribuirebbe all’aumento della produttività del Sistema Paese, configurandosi quindi come un investimento in salute.

Tali risultati sono stati ottenuti partendo da stime relative alla popolazione e ai dati di efficacia e sicurezza provenienti dallo studio RESTORE-IMI 1, che, nonostante includesse un campione di pazienti dal numero limitato, rappresentava l’unica fonte a nostra conoscenza che valutasse l’efficacia di imipenem-relebactam in questo specifico setting di pazienti. Tale aspetto rappresenta sicuramente un primo limite dello studio. Un secondo limite dello studio è relativo alla modellizzazione supportata da dati provenienti da trial che potrebbero non rappresentare pienamente quanto ottenibile nella pratica clinica reale. Tuttavia, non erano disponibili dati real world riferiti al contesto italiano. Un terzo limite dello studio è rappresentato dal fatto di non aver considerato nel modello economico lo switch a una terapia di salvataggio o una durata di trattamento più lunga per i pazienti con infezioni gravi. Per far fronte a tutte le assunzioni effettuate all’interno del modello è stata condotta un’analisi di sensibilità a una via al fine di mostrare i parametri con impatto maggiore sui risultati.

Conclusione

In conclusione, è possibile sostenere come, in virtù della sua comprovata efficacia e dell’elevato valore clinico, economico e sociale, l’utilizzo di imipenem/cilastatina/relebactam si configuri come un investimento in salute, indispensabile e quindi salvavita in pazienti critici con infezioni sostenute da ceppi resistenti ai carbapenemi, nonché come un valido strumento di sanità pubblica nella lotta all’antibiotico-resistenza.

Disclosures

Conflict of interest: JY is an employee of MSD. All other authors declare no conflict of interest.

Financial support: This study was supported by an unconditional grant from MSD.