Costo per responder del metotrexato rispetto ad altre terapie in pazienti con psoriasi a placche da moderata a grave in Italia

Introduzione

La psoriasi è una comune malattia cronica immuno-mediata della pelle che colpisce l’1-4% della popolazione mondiale e circa 14 milioni di persone in Europa (1). La forma più comune della patologia è la psoriasi a placche, che colpisce circa l’80-90% dei pazienti (2), con circa il 25% dei pazienti con psoriasi da moderata a grave (3,4) candidata a trattamenti sistemici quali fototerapia, agenti sistemici convenzionali (acitretina, ciclosporina, metotrexato, fumarati) e terapie mirate (biologici e piccole molecole).

La prevalenza nella popolazione generale italiana (pari al 2,9%) presenta una certa variabilità tra le diverse regioni. L’incidenza media è pari a 2,75 casi per 1.000 persone-anno (5). In base ai dati di prevalenza e incidenza riportati in letteratura si stima che in Italia vi siano tra i 436.000 e i 524.000 pazienti con psoriasi moderata-severa, con circa 45.000 pazienti-anno incidenti. Tuttavia, circa il 50% dei pazienti con psoriasi moderata-grave non è trattato in modo appropriato, come evidenziato da un recente studio osservazionale retrospettivo condotto su 12 milioni di assistiti (6).

La psoriasi rappresenta una patologia comune, che può avere un notevole impatto sul sistema sanitario. Garantire una corretta gestione della patologia e un uso appropriato delle risorse terapeutiche risulta pertanto fondamentale. Il management della patologia a livello di pratica clinica è però attualmente molto variabile, in quanto alcuni punti risultano essere ancora dibattuti, come l’utilizzo in prima linea dei più costosi farmaci biologici, che, anche se molto efficaci, possono comportare un rilevante aumento della spesa farmaceutica per questa specifica patologia.

Alle terapie sistemiche tradizionali, si sono affiancati da ormai diversi anni i farmaci biologici, che hanno cambiato in modo significativo il decorso della patologia, consentendo ai pazienti di raggiungere livelli significativi di clearance cutanea, associati a un miglioramento della QoL (7-9).

Tuttavia, per il trattamento della psoriasi di grado da moderato a grave, il ricorso ai biologici è previsto in caso di impossibilità di utilizzo o di inefficacia dei farmaci sistemici. Infatti, secondo la determina AIFA n. 699 del 15 aprile 2019 pubblicata in G.U. n. 93 del 19 aprile 2019, e successivo aggiornamento pubblicato in G.U. n. 129 del 20 maggio 2020 (10), il trattamento con farmaci biologici a carico del SSN deve essere limitato a pazienti con psoriasi a placche di grado da moderato a severo (definita come: PASI > 10 o BSA > 10% oppure BSA < 10% o PASI < 10 in associazione con lesioni al viso o palmari/plantari, ungueali o genitali) in caso di mancata risposta o intolleranza (fallimento terapeutico) a un DMARD sintetico convenzionale, dove il PASI (Psoriasis Area and Severity Index) rappresenta un Indice che correla segni e sintomi con l’estensione della malattia.

Per la valutazione della risposta a un trattamento si è soliti considerare il PASI 75, vale a dire un miglioramento del 75% del PASI iniziale dopo un trattamento, come indicatore minimo da raggiungere per definire una terapia efficace.

La comparsa dei nuovi farmaci biologici ha portato a un considerevole progresso nel trattamento della psoriasi, tanto che le recenti Linee Guida europee sulla psoriasi mirano a obiettivi di trattamento più elevati (PASI 90 o PASI 100) rispetto al PASI 75 (11). Le Linee Guida del 2021 del gruppo di lavoro multidisciplinare sui Farmaci Biotecnologici in Dermatologia della Regione Emilia-Romagna relative al trattamento sistemico della psoriasi cronica a placche moderata-grave concordano nel proporre il metotrexato come farmaco di prima scelta, in assenza di controindicazioni specifiche (12), preferibilmente per via sottocutanea (11).

Nonostante la presenza di Linee Guida, il MTX risulterebbe essere sottoutilizzato come dimostrato dallo studio di real world di Clicon et al., riportato in Corazza et al. (13), in cui dei 495 pazienti inclusi con psoriasi e in trattamento con farmaci biologici solo il 43,2% (N = 214) era stato trattato con metotrexato o ciclosporina nell’anno precedente l’inizio della terapia biologica e di questi il 52,3% (N = 112) aveva ricevuto un trattamento convenzionale per un periodo di almeno 3 mesi. Considerando l’intera popolazione inclusa (N = 495), solo il 22,6% dei pazienti aveva ricevuto una terapia con metotrexato o ciclosporina per almeno 3 mesi nell’anno prima del trattamento biologico. Tale studio, anche se con una dimensione campionaria ridotta da cui non è possibile effettuare alcun processo inferenziale, presenta dei risultati in linea con quanto riportato nel rapporto “L’uso dei farmaci in Italia – Rapporto OsMed 2015 dell’Osservatorio Nazionale sull’impiego dei Medicinali”, in cui il 77,3% dei pazienti con psoriasi era stato avviato al trattamento con farmaci biologici senza pregresso utilizzo di MTX o ciclosporina per almeno tre mesi (14).

Nonostante la presenza di numerose analisi di valutazione economica per i farmaci biologici, per il contesto italiano non è presente alcuno studio che valuti congiuntamente l’efficacia in prima linea dei farmaci biologici più utilizzati in Italia e del metotrexato nel raggiungimento del nuovo target terapeutico PASI 90. La presente analisi costo per responder, sulla base del Number Needed to Treat (NNT) colma questa lacuna perché, combinando insieme efficacia e costo, fornisce un utile strumento per supportare in modo efficiente i processi decisionali per l’allocazione ottimale delle risorse.

Metodi

L’analisi di costo per responder è stata condotta sui principi attivi maggiormente utilizzati in Italia appartenenti alle classi farmacologiche più rappresentative in termini di quote di mercato. Nello specifico, per le classi di farmaci interleuchine 17, anti-TNF alfa, interleuchine 12/23 e csDMARD, sono stati selezionati i principi attivi con le quote di mercato, espresse in numero di unità elementari, più elevate: secukinumab, etanercept, adalimumab, ustekinumab e metotrexato (Tab. I).

L’outcome primario, PASI 90, è stato valutato a 12 settimane per la fase di induzione, così come quello secondario, PASI 75, che ancora oggi rappresenta l’indicatore da raggiungere per definire una terapia efficace, come riportato nelle Linee Guida della psoriasi della regione Emilia-Romagna (12). Entrambi gli outcome sono stati esplorati nell’analisi di scenario a 52 settimane per la fase di induzione e mantenimento, assumendo per quest’ultima la stessa efficacia della fase di induzione riportata nella network meta-analisi (NMA) Cochrane di Sbidian et al. (15). Tale assunzione, validata da un panel di esperti, anche se non supportata da dati di comparazione indiretta, è in linea con i dati di efficacia clinica a 52 settimane del metotrexato e dei farmaci biologici riportati rispettivamente in Reich et al. (16) e Leonardi et al. (17). Ciascuna analisi è stata eseguita considerando, come caso base, il dosaggio di 13,4 mg utilizzato nella pratica clinica, mentre il dosaggio raccomandato dalle Linee Guida europee di 15 mg (11) è stato valutato nell’analisi di scenario.

Risultati

L’analisi costo per responder a 12 settimane, effettuata su un dosaggio medio di 13,4 mg, ha evidenziato per l’outcome primario, PASI 90, e secondario, PASI 75, una notevole variabilità in termini di costo. Il metotrexato rappresenta, in entrambi i casi, il trattamento con il costo per responder più basso pari a € 566,71 e a € 529,95, seguito da adalimumab, con € 895,55/€ 693,10, etanercept, secukinumab e ustekinumab (Fig. 1).

Analisi di sensibilità

La robustezza dell’analisi è stata esplorata per il PASI 90 e per il PASI 75 su un orizzonte temporale di 12 settimane con un’analisi di sensibilità univariata, facendo variare il rischio relativo dei principi attivi considerati secondo il limite inferiore e superiore dei rispettivi intervalli di confidenza (IC) e il costo del metotrexato ± 20%. Per facilitare la lettura della sensitivity analysis, il diagramma a tornado presenta la differenza in termini di aumento o diminuzione del valore del costo per responder, ottenuto dalla variazione di ciascun parametro in negativo (Lower) e in positivo (Higher), rispetto al risultato che si è ottenuto nel caso base. Pertanto, la linea verticale del grafico posta in corrispondenza dello zero rappresenta l’impatto nullo sul caso base. I risultati relativi al metotrexato mostrano come l’intervallo di confidenza del rischio relativo sia il parametro che più influenza il risultato del costo per responder PASI 90 e PASI 75, con un impatto maggiore nel primo caso (Figg. 3 e 4).

Potenziale impatto sul SSN

I risultati dell’analisi costo per responder a 52 settimane sono stati utilizzati per stimare il potenziale impatto sul SSN dell’adozione della strategia terapeutica con il costo per responder più basso, rappresentata dal metotrexato. I costi aggiuntivi per responder PASI 90 e PASI 75 di ciascun trattamento versus il metotrexato sono stati calcolati dalla differenza tra i due costi per responder. Tale differenza consente di stimare (dividendo per il valore del costo per responder del metotrexato) il numero di pazienti potenzialmente trattabili con il metotrexato.

La Tabella VII mostra come con un dosaggio medio di metotrexato di 13,4 mg, a parità di risorse, sia possibile trattare, considerando il PASI 90 e il PASI 75, rispettivamente fino a 12 e 9 pazienti in più rispetto a ustekinumab e fino a 8 pazienti in più rispetto a secukinumab. Ipotizzando un budget medio di un’Azienda Sanitaria Locale (ASL) di € 200.000, da allocare per la psoriasi moderata-severa, è possibile stimare sia il numero di pazienti che sarebbe possibile trattare per ciascun trattamento sia il numero di pazienti aggiuntivi potenzialmente trattabili con il metotrexato, la strategia terapeutica con il costo per responder più basso. La Tabella VIII evidenzia come con il metotrexato sia possibile trattare un numero di pazienti aggiuntivo responsivi al PASI 90 e al PASI 75, pari rispettivamente a un range di 17-75 e di 5-78 rispetto agli altri trattamenti.

Trattamento	Costo per responder PASI 90 addizionale *	N. pazienti **	Costo per responder PASI 75 addizionale *	N. pazienti **
Secukinumab	€ 20.365,94	8,29	€ 17.834,08	7,77
Adalimumab_bs	€ 678,70	0,28	€ 129,39	0,06
Etanercept_bs	€ 8.474,23	3,45	€ 3.972,71	1,73
Ustekinumab	€ 29.310,60	11,94	€ 20.721,46	9,02

* (versus metotrexato 13,4 mg)
** potenzialmente trattabili con metotrexato 13,4 mg
Fonte: Elaborazione degli Autori.

Trattamento	N. pazienti costo per responder PASI 90	Differenza versus metotrexato	N. pazienti costo per responder PASI 75	Differenza versus metotrexato
Metotrexato 13,4 mg	81,44		87,09
Secukinumab	8,76	72,68	9,94	77,15
Adalimumab_bs	63,81	17,63	82,44	4,65
Etanercept_bs	18,30	63,14	31,90	55,19
Ustekinumab	6,30	75,15	8,69	78,40

Fonte: Elaborazione degli Autori.

Discussione

L’utilizzo in prima linea dei farmaci biologici per la psoriasi a placche di grado da moderato a severo se da un lato ha certamente migliorato gli outcome di salute dei pazienti che ne soffrono, dall’altro ha portato a un uso non sempre appropriato di questi farmaci, con conseguente sottoutilizzo dei csDMARD, in particolare stime di mercato riportato che soltanto il 22% dei pazienti con psoriasi a placche ha utilizzato il metotrexato in prima linea di trattamento. Questo fenomeno ha quindi generato inappropriatezza prescrittiva, come riportato nel Rapporto OsMed 2015, tanto che la stessa AIFA è dovuta intervenire con la determina n. 699. La presente analisi costo per responder è il primo studio che considera congiuntamente i farmaci più utilizzati nel contesto italiano, includendo quindi anche il metotrexato e non soltanto i farmaci biologici. La maggior parte delle evidenze disponibili per l’Italia riguarda analisi costo per responder che confrontano soltanto farmaci biologici/biosimilari (19,20). Comunque, un recente studio, in linea con la nostra analisi, ha evidenziato un più basso costo per responder del metotrexato rispetto ad adalimumab.

Per quanto riguarda il dosaggio di 15 mg di MTX, utilizzato nell’analisi di scenario, bisogna considerare che le Linee Guida europee raccomandano l’utilizzo di tale posologia per via iniettiva sin dall’inizio del trattamento e che, invece, le percentuali di risposta PASI 90 e PASI 75 del metotrexato stimate dalla NMA fanno riferimento a studi che valutavano formulazioni orali con un dosaggio iniziale inferiore a 15 mg. Ciò ha diverse implicazioni: 1) l’efficacia del metotrexato stimata nello studio Sbidian et al. potrebbe essere sottostimata rispetto a quella riscontrata nella pratica clinica; 2) i risultati delle analisi costo per responder potrebbero essere ancora più favorevoli per il metotrexato di quanto già non lo siano. In aggiunta a quanto riportato, recenti studi di confronto tra le due modalità di somministrazione hanno dimostrato che la forma orale è sia meno efficace che meno tollerata della forma sottocutanea e soprattutto che ha un effetto plateau a 15 mg che invece non ha la formulazione iniettiva (21,22).

Il metotrexato, come ha cercato di illustrare questa analisi, con un NNT più alto rispetto a quello dei trattamenti considerati e un costo per trattamento più basso, rappresenta il farmaco con il costo per responder PASI 90 a 12 e a 52 settimane più basso considerando entrambi i dosaggi (13,4 mg e 15 mg), pari rispettivamente a € 566,71/€ 634,37 e a € 2.464,89/€ 2.748,94. In linea teorica, i costi addizionali derivanti dalla differenza tra i costi per responder PASI 90 a 52 settimane di ciascun trattamento versus il costo per responder del metotrexato consentirebbero di trattare più pazienti; per esempio con il costo per responder PASI 90 di ustekinumab sarebbe possibile trattare con un dosaggio di metotrexato di 13,4 mg ulteriori 12 pazienti.

Conclusione

I risultati della presente analisi mostrano come, nella prospettiva del SSN, il metotrexato presenti un costo per responder PASI 90 sia a 12 che a 52 settimane inferiore rispetto ai farmaci attualmente più utilizzati (secukinumab, adalimumab, etanercept e ustekinumab) per il trattamento di pazienti adulti con psoriasi a placche da moderata a grave. Ciò fornisce un’utile indicazione per i decisori per allocare, in accordo con la determina AIFA, in modo efficiente le risorse disponibili e consentire un accesso al trattamento di prima linea a molti più pazienti affetti da psoriasi a placche moderata-severa.

Disclosures

Davide Integlia is the CEO of Isheo srl and has received grants from Abbvie, Merck Serono, Bristol Myers Squibb, Pierre Fabre, Eli Lylli, Boehringer Ingelheim, Angelini, Fidia Pharma, and AlfaSigma. Giuseppe Pompilio declares no conflict of interest.

Financial support: This study received unconditional funding from AlfaSigma Italia S.p.A.