La gestione del trattamento del paziente con diagnosi di Lupus Eritematoso Sistemico: un’analisi di consenso Delphi

Introduzione

Il Lupus Eritematoso Sistemico (LES) è una malattia infiammatoria cronica autoimmune, con sintomatologia e prognosi molto variabili. Si tratta di una malattia multifattoriale le cui manifestazioni cliniche sono estremamente eterogenee (1,2). I sintomi generali più frequenti sono rappresentati da febbre e stanchezza, mentre le più frequenti manifestazioni d’organo sono a carico di cute e mucose (rash al volto, lesioni eritematose nelle zone esposte al sole, alopecia e perdita diffusa di capelli, eritema e aftosi della mucosa orale e nasale, vasculite cutanea) e articolazioni (artrite, artralgie) (1,2,3,4,5,6). Il LES può coinvolgere anche rene (sindrome nefritica e sindrome nefrosica), sistema emopoietico (leucopenia, piastrinopenia, anemia emolitica), sistema nervoso (epilessia, psicosi, deficit di concentrazione, neuropatie periferiche) e sierose (pericarditi, pleuriti) (1,2,3,4,5,6).

A causa di questo complesso scenario la diagnosi di LES può talvolta essere caratterizzata da ritardi o da errori (7,8,9,10). Secondo quanto indicato dai dati più recenti, in Italia, si stima una prevalenza annua dello 0,04% nella popolazione adulta, di cui il 41% presenta una forma di malattia attiva (circa 21.000 soggetti) (11,12,13,14).

Il decorso della malattia risulta spesso imprevedibile e caratterizzato dall’alternanza di fasi di remissione e di riacutizzazione (flare). La persistenza di attività della malattia a livello degli organi/sistemi interessati è responsabile dell’accumulo di danno che, oltre ad avere una ripercussione sulla salute fisica del paziente, influisce negativamente anche sulla sfera sociale e sulla salute mentale, generando spesso ansia e depressione (15).

Sebbene l’esatta eziologia del LES rimanga ad oggi sconosciuta, alla base del processo fisiopatologico vi è un’iperreattività del sistema immunitario (2,16), in parte su base genetica, che, per un difetto nel processo di apoptosi, viene esposto ad auto-antigeni nucleari con conseguente produzioni di autoanticorpi (antinuclear-antibody, ANA). Gli anticorpi antinucleo si possono legare agli autoantigeni formando immunocomplessi che possono precipitare nei tessuti inducendo un processo infiammatorio e danno d’organo. Gli immunocomplessi, oltre ad avere l’azione pro-infiammatoria descritta, possono attivare i neutrofili e il sistema del complemento, alterando la funzione cellulare e attivando la produzione di citochine pro-infiammatorie che a loro volta contribuiscono all’amplificazione e al mantenimento del processo infiammatorio (17).

Le raccomandazioni dell’European League Against Rheumatism (EULAR) indicano come il trattamento del LES debba avere come obiettivo la remissione o una bassa attività di malattia e la prevenzione di possibili flare (18). Secondo Food and Drug Administration (FDA), EULAR e Outcome Measures in Rheumatology (OMERACT), l’endpoint ideale per un trial randomizzato controllato (RCT), per misurare l’efficacia di un trattamento farmacologico, dovrebbe tenere in considerazione sia il miglioramento che il peggioramento delle diverse manifestazioni e dovrebbe distinguere l’attività di malattia dal danno cronico e dalle comorbilità (19). Per superare alcuni limiti dei più comuni indici clinimetrici utilizzati per misurare l’attività di malattia, quali il Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index (SLEDAI) o il British Isles Lupus Assessment Group (BILAG) (20,21), sono stati proposti in alcuni trial clinici endpoint compositi quali il Systemic Lupus Erythematosus Responder Index (SRI) e il BILAG-based Combined Lupus Assessment (BICLA) che combinano gli score sopracitati (BILAG e SLEDAI) al Physicians Global Assessment (PGA) (22,23,24).

I farmaci attualmente impiegati nella terapia del LES sono: glucocorticoidi, idrossiclorochina, immunosoppressori (azatioprina, metotrexato, ciclosporina, tacrolimus, micofenolato mofetile e ciclofosfamide) e farmaci biologici quali belimumab e rituximab (quest’ultimo utilizzato off-label solo in un numero molto limitato di pazienti affetti dalle forme più gravi di LES). Queste strategie farmacologiche non sono tuttavia in grado di ridurre l’attività di malattia e il rischio di riacutizzazioni nella totalità dei pazienti. Circa il 40-50% dei pazienti non raggiunge, infatti, una condizione di remissione di malattia stabile e il 18,6% dei pazienti con LES attivo da moderato a severo (elevata attività di malattia e frequenti riacutizzazioni) presenta, già dopo 6 mesi, un danno d’organo irreversibile (25). In quest’ultima popolazione diviene inevitabile ricorrere a un uso continuativo di glucocorticoidi e di immunosoppressori/immunomodulatori, sebbene questi farmaci siano caratterizzati da elevata tossicità e scarsa tollerabilità (10,26).

Il bisogno (unmet need) quindi di nuove opzioni terapeutiche per quei pazienti che non rispondono, o che rispondono solo parzialmente, agli attuali trattamenti ha stimolato la ricerca all’identificazione e allo sviluppo di nuove molecole. Lo sviluppo di farmaci nel LES è molto difficile e un numero elevato di RCT non ha raggiunto l’endpoint primario ed è fallito (27,28).

Anifrolumab è il primo anticorpo monoclonale IgG1 completamente umano in grado di inibire gli interferoni di tipo 1 (IFNs-1), citochine che giocano un ruolo centrale nella patogenesi del LES. Gli IFNs-1 stimolano tutte le cellule del sistema immunitario, sia dell’immunità innata che acquisita, contribuendo all’iperreattività del sistema immunitario dei pazienti con LES. Anifrolumab, inibendo IFNs-1, è in grado di antagonizzare l’iperattivazione immunitaria indotta da queste citochine (29,30). L’efficacia e la sicurezza di anifrolumab sono state ampiamente valutate attraverso la conduzione di due studi clinici di fase III, TULIP-1 (31) e TULIP-2 (32). Rispetto al gruppo di controllo, anifrolumab è risultato efficace riducendo significativamente l’attività di malattia, la dose concomitante di glucocorticoidi orali e il tasso di flare e, in particolare, ha migliorato le manifestazioni cutanee e muscoloscheletriche, dimostrandosi una valida nuova opportunità terapeutica nel LES. Sebbene l’endpoint primario (risposta SRI-4 a 52 settimane) dello studio TULIP-1 (31) non sia stato raggiunto, il beneficio clinico di anifrolumab rispetto al placebo è stato dimostrato dal raggiungimento di endpoint secondari quali la riduzione della dose di corticosteroidi orali (anifrolumab 41% vs placebo 32%), la risposta CLASI (anifrolumab 42% vs placebo 25%) e la risposta BICLA (anifrolumab 37% vs placebo 27%). Lo studio TULIP-2 ha invece valutato come endpoint primario la risposta BICLA a 52 settimane, raggiunta dal 47,8% dei pazienti trattati con anifrolumab rispetto al 31,5% dei pazienti trattati con placebo (p = 0,001) (32).

Obiettivo

La gestione del LES è associata ad alcune criticità quali la complessità nella definizione di endpoint clinici idonei a valutare il miglioramento delle manifestazioni cliniche di malattia senza il contemporaneo peggioramento di altre o il processo di creazione e di validazione degli score su cui si basano gli stessi endpoint clinici. Queste criticità, in aggiunta ad altri aspetti che caratterizzano la risposta al trattamento quali l’efficacia e la rapidità d’azione, l’arresto della progressione del danno d’organo e la riduzione dell’attività di malattia, rappresentano una notevole fonte di incertezza per i clinici nella gestione della malattia. L’obiettivo della presente analisi è stato quello di condurre una prima indagine di consenso riguardante alcuni dei principali aspetti nel trattamento del LES.

Metodi

Risultati

Complessivamente, al termine dei due round, l’Expert Panel ha raggiunto un consenso sull’accordo per 18 dei 23 statement proposti (78,3%) (Fig. 1). Dal primo al secondo round, il numero di statement per il quale non è stato raggiunto alcun grado di consenso (Fig. 1) si è ridotto da 8 (34,8%) a 5 (21,7%). In nessuno dei 23 statement è stato invece raggiunto il consenso di disaccordo. Nessuno statement che nel primo round ha raggiunto il consenso di accordo lo ha successivamente perso nel secondo round (Fig. 1). Il tasso di adesione dei componenti dell’Expert Panel è stato del 100% (9 su 9) in entrambi i round della survey, determinando così un tasso di drop-out dello 0%.

Nella Tabella I, suddivisi per round, oltre alla concentrazione delle risposte con punteggio 4-5 fornite dall’Expert Panel, per ogni singolo statement vengono presentate media (± ds) e mediana delle singole valutazioni. Di seguito vengono commentati i risultati del secondo round della survey, quale risultato finale del processo Delphi.

Sulla base della valutazione fornita, l’Expert Panel ha raggiunto un consenso di accordo sull’efficacia di anifrolumab (statement 1 e 2), ritenendolo, una volta rimborsato, un’efficace alternativa terapeutica nel trattamento del LES, in virtù anche del suo effetto sistemico.

Nei successivi tre statement 3, 4 e 5, riguardanti la rapidità d’azione di anifrolumab, l’Expert Panel non ha raggiunto alcuna forma di consenso, ritenendo necessarie per anifrolumab maggiori evidenze di Real World Evidence (RWE) e di utilizzo nella pratica clinica.

Gli statement 6 e 7 riguardanti il risparmio cortisonico hanno ottenuto il pieno consenso di accordo; ciò sottolinea come i panelist (componenti dell’Expert Panel) siano concordi nell’affermare che l’utilizzo prolungato di una terapia a base di glucocorticoidi possa comportare un importante danno multi-sistemico e che quindi una contestuale riduzione nel suo utilizzo, derivante dall’utilizzo di anifrolumab, determini un considerevole beneficio per i pazienti.

Il consenso di accordo è stato raggiunto anche nei due successivi statement 8 e 9 relativi alla valutazione degli endpoint compositi BICLA e SRI-4, ritenuti uno strumento efficace, all’interno dei trial clinici, nel valutare la risposta di un paziente con LES al trattamento somministrato.

In 4 dei 5 statement (10,11,12,13 e 14) associati agli score BILAG e SLEDAI è stato raggiunto il consenso di accordo. I panelist concordano nell’affermare che, attualmente, questi score rappresentino i criteri più efficaci ed efficienti per la valutazione delle evidenze cliniche, tanto da essere largamente utilizzati nei trial clinici al fine di garantire l’omogeneità e la riproducibilità dei risultati. Gli stessi panelist non sono però in accordo sull’utilizzo nella pratica clinica di questi stessi score. L’Expert Panel è invece d’accordo nel ritenere che il processo di creazione ad hoc e successiva validazione di uno score di risposta alla terapia possa essere considerato un processo metodologico valido per la valutazione dell’efficacia dei farmaci nei trial clinici sul LES.

Considerando l’attività di malattia (statement 15), i panelist sono concordi nel ritenere che tra le seguenti macrocategorie di score global disease activity, organ-specific measures, flare measures e responder assessments (BICLA e SRI-4), l’ultima sia la più utile da utilizzare in un trial clinico per la valutazione dell’efficacia e della sicurezza di un farmaco per il trattamento del LES.

L’Expert Panel ha raggiunto il consenso di accordo sullo statement 16, affermando che, considerando la rapidità d’azione e il conseguente risparmio cortisonico, l’utilizzo di anifrolumab permetta di ridurre il danno d’organo.

La totalità dei panelist è concorde nel ritenere che questionari specifici di malattia per valutare l’impatto del LES sulla qualità della vita del paziente (LIT, LupusQoL) siano parametri utili e complementari a questionari aspecifici come SF-36 o EQ-5D (statement 17).

Secondo l’opinione condivisa espressa dall’Expert Panel (statement 18 e 19) le PROM costituiscono, sia nei trial clinici che nella pratica clinica, importanti parametri idonei alla valutazione dello stato di salute generale del paziente (p. es., fatigue e dolore).

Solo nel primo dei due statement (20 e 21) riguardanti il registro di monitoraggio AIFA viene raggiunto il consenso di accordo. I panelist, infatti, concordano nel ritenere che le nuove condizioni di rimborsabilità di belimumab siano troppo stringenti quando applicate alla pratica clinica (statement 20). Gli stessi panelist non sono tuttavia concordi nel ritenere che l’attribuzione di un punteggio chiaro e definito (cut-off) rappresenti un criterio necessario al fine di garantire l’appropriatezza terapeutica nel trattamento del LES (statement 21).

Infine, l’Expert Panel concorda nell’affermare che (statement 22) la presenza limitata di alternative terapeutiche valide e approvate per il trattamento del LES sia, a oggi, in parte dovuta a una comprovata difficoltà nel raggiungere in modo statisticamente significativo gli endpoint compositi stabiliti (BICLA e SRI-4) e che (statement 23) i dati dei trial clinici mostrino l’efficacia di anifrolumab sul controllo dell’attività di malattia e sulla prevenzione delle riacutizzazioni.

Discussione

La presente analisi Delphi è stata condotta con lo scopo di ottenere informazioni sull’attuale scenario di gestione e trattamento dei pazienti affetti da LES in Italia e di verificare quali siano le eventuali barriere che i clinici si trovano a fronteggiare. I 23 statement definiti dallo Steering Committee e sottoposti alla valutazione dell’Expert Panel sono stati suddivisi in 11 sottogruppi (efficacia, rapidità d’azione, risparmio cortisonico, valutazione degli endpoint, score, attività di malattia, danno d’organo, qualità di vita del paziente, PROM, registro di monitoraggio AIFA e domande extra) ciascuno dei quali finalizzato a fornire un quadro d’insieme dell’attuale scenario di trattamento del LES e del valore clinico di anifrolumab. Sulla base dei due round di risposte fornite dall’Expert Panel e dei successivi commenti effettuati dallo Steering Committee, emerge che il trattamento del LES sia complesso, che richieda pertanto un giudizio clinico esperto e che, in presenza di una malattia attiva da moderata a severa, le opzioni terapeutiche attualmente disponibili non siano in grado di soddisfare pienamente il bisogno terapeutico del paziente.

Al termine del secondo round è stato raggiunto un consenso di accordo su 18 dei 23 (78,3%) statement proposti. In generale, i panelist, sulla base delle attuali evidenze scientifiche, ritengono anifrolumab un’opzione terapeutica efficace nel trattamento del LES, in virtù anche dell’effetto sistemico e della riduzione dell’utilizzo concomitante della terapia cortisonica che esso determina. Anche se riferiti all’ambito dei trial clinici, gli endpoint compositi BICLA e SRI-4 e i corrispondenti score BILAG e SLEDAI costituiscono strumenti efficienti nel valutare l’efficacia di un farmaco somministrato nel trattamento del LES. Viene inoltre riconosciuto un importante valore anche alle PROM, quali parametri idonei a valutare lo stato di salute generale del paziente, e ai questionari sulla qualità di vita, quali indicatori dell’impatto del LES sulla vita del paziente. L’Expert Panel, infine, concorda nel ritenere che le attuali condizioni di rimborsabilità di belimumab siano troppo stringenti quando applicate alla pratica clinica.

Dei cinque statement per i quali non è stato raggiunto il consenso di accordo o disaccordo tre sono relativi alla rapidità d’azione di anifrolumab, uno agli score e uno al registro di monitoraggio AIFA. Con lo scopo di fornirne una corretta lettura, è stato chiesto allo Steering Committee di fornire una propria interpretazione a questo set di cinque risposte fornite dall’Expert Panel.

Con riferimento agli statement sulla rapidità d’azione di anifrolumab, lo Steering Committee ha sottolineato come, in caso di malattie croniche quali artrite reumatoide o, appunto, il LES, un giudizio basato sulle evidenze prodotte dai soli trial clinici registrativi non costituisca un razionale sufficientemente solido da essere direttamente trasferito alla pratica clinica, senza averne avuto prima un riscontro concreto. In quest’ottica, come riferito dallo Steering Committee, risulta comprensibile che i panelist non abbiano raggiunto un consenso di accordo sul fatto che la rapidità d’azione di anifrolumab emersa nei trial clinici potrà ridurre i tempi di valutazione dell’efficacia del trattamento anche nella pratica clinica, in quanto un’eventuale risposta di consenso sull’accordo avrebbe necessitato di un’esperienza (tuttora mancante) derivata dall’utilizzo della molecola nella pratica clinica. In merito alla risposta fornita dall’Expert Panel sul possibile switch dopo 24 settimane di trattamento da un primo a un secondo farmaco biologico, lo Steering Committee ritiene che, coerentemente, i panelist, in qualità di prescrittori, abbiano assunto un atteggiamento cautelativo al fine di non incorrere in una valutazione prematura della mancata o della ridotta efficacia del farmaco somministrato, tenendo conto anche dell’attuale limitata disponibilità di alternative terapeutiche.

Secondo il parere espresso dallo Steering Committee, il non raggiungimento di un consenso di accordo per lo statement 13 non rappresenta un risultato inatteso, in quanto è plausibile ritenere che la difficoltà nell’utilizzo degli endpoint compositi BICLA e SRI-4 ne pregiudichi un facile utilizzo nella pratica clinica, soprattutto in caso di pazienti con attività di malattia lieve o moderata.

In Italia, per poter accedere alla prescrizione di belimumab, unico farmaco biologico attualmente rimborsato per il trattamento del LES, è necessario che il clinico prescrittore compili il registro di monitoraggio AIFA. Sebbene il registro sia un utile strumento per gli Enti regolatori al fine di garantire e semplificare il controllo dell’appropriatezza terapeutica, dai risultati della presente analisi emerge come ciò costituisca al contempo un limite al trattamento del LES. La prescrivibilità di belimumab viene infatti definita valutando l’attività di malattia attraverso specifici criteri definiti sulla base di variazioni dello score SLEDAI, ritenuti, a volte, troppo stringenti quando applicati alla pratica clinica. A causa della complessa natura della patologia, l’Expert Panel non è concorde nell’affermare che l’attribuzione di un punteggio chiaro e definito (cut-off) rappresenti un criterio necessario al fine di garantirne l’appropriatezza terapeutica. Lo Steering Committee ritiene che tale risultato sia correlato al fatto che l’attuale cut-off (basato sull’attività della malattia) non sia in grado di ricomprendere la totalità delle manifestazioni correlate alla malattia, determinando pertanto la necessità della definizione di nuovi criteri (riduzione del tasso di flare, risparmio cortisonico indotto, comorbilità, compliance alla terapia, ecc.) in grado, invece, di garantire una maggiore flessibilità.

I risultati di questa analisi devono essere interpretati alla luce di alcune limitazioni. Una prima criticità riguarda il numero di panelist coinvolti. Anche se in letteratura non viene fornita alcuna indicazione su quali debbano essere i criteri di selezione e dimensionamento del campione (39,40,41), una limitata numerica del presente Expert Panel potrebbe aver prodotto una visione parziale e non complessiva dello scenario nazionale. Si sottolinea, tuttavia, come una limitata numerosità dei componenti dell’Expert Panel sia un elemento che caratterizza gran parte delle analisi Delphi e che, comunque, il campione dei panelist è stato qui selezionato al fine di essere il più rappresentativo possibile dei Centri di eccellenza presenti sul territorio italiano che, data la bassa prevalenza della malattia, non sono molti. Una seconda criticità riguarda l’anonimato dei panelist. Quest’ultima è stata mantenuta durante tutto lo studio al fine di evitare che alcuni panelist potessero influenzare e guidare il processo di valutazione degli statement. La scelta metodologica di aver mantenuto l’anonimato dei panelist assume che il peso della valutazione di ciascuno di essi sia uguale; ciò potrebbe però aver aumentato il rischio che panelist con meno esperienza possano aver risposto sulla base di una conoscenza meno approfondita della malattia. Con l’obiettivo di minimizzare tale rischio, i panelist sono stati selezionati in base alla loro riconosciuta competenza nell’area tematica trattata. Una terza limitazione risiede nella definizione del consenso. In letteratura, non sono presenti criteri standard che definiscono il consenso negli studi Delphi, il processo non è statisticamente rigoroso e, quando si raggiunge il consenso, non c’è garanzia che sia generalizzabile. Per questo motivo, al fine di garantire le maggiori trasparenza e replicabilità possibili, nella presente analisi è stata considerata la definizione di consenso (≥ 70%) più frequentemente utilizzata in questo tipo di analisi. Inoltre, la scelta della scala Likert a 5 punti rispetto a quella a 9 punti è stata fatta nell’ottica, visto il limitato numero di panelist, di ridurre al minimo la dispersione dei voti espressi dai componenti dell’Expert Panel. A tal proposito, i risultati dell’analisi Delphi sono stati presentati non solo come percentuale di concentrazione dei punteggi 4-5, ma anche sotto forma di statistiche descrittive di base quale media (± ds) e mediana del voto espresso dall’Expert Panel. Infine, dei 23 statement sottoposti alla valutazione dei panelist, sette riguardano anifrolumab e avevano l’obiettivo di indagarne aspetti quali efficacia, rapidità d’azione, risparmio di glucocorticoidi e danno d’organo nel trattamento del LES. Questi statement sono stati redatti sulla base delle indicazioni emerse dal programma di sviluppo clinico definito dagli studi clinici di fase III TULIP-1 (31) e TULIP-2 (32), in quanto a oggi non sono disponibili dati di real world evidence.

Conclusioni

La presente analisi Delphi, che ha coinvolto esperti nella gestione del LES, ha avuto come obiettivo l’analisi del consenso di statement riguardanti alcuni dei principali aspetti della gestione e del trattamento del LES, tra cui l’efficacia e la rapidità d’azione di anifrolumab. Questi risultati, infatti, hanno fornito delle prime indicazioni sul valore di anifrolumab, nonché sull’importanza dell’utilizzo degli endpoint compositi, delle PROM e dei questionari sulla qualità di vita nella gestione del paziente affetto da LES.

Acknowledgements

Si ringraziano, per la partecipazione all’Expert Panel:

Beretta Lorenzo, Direttore dello “Scleroderma Unit”, referente del centro di riferimento per le malattie autoimmuni sistemiche e dell’ambulatorio di reumatologia, Fondazione IRCCS Ca’ Granda Ospedale Maggiore Policlinico di Milano; Conti Fabrizio, Professore associato di reumatologia, dipartimento di scienze cliniche internistiche, anestesiologiche e cardiovascolari, Sapienza Università di Roma; Direttore dell’Unità di Reumatologia, AOU Policlinico Umberto I; Dagna Lorenzo, Professore associato di medicina, direttore dell’Unità di Immunologia, Reumatologia, Allergologia e Malattie Rare, Istituto Scientifico IRCCS San Raffaele, Milano; Emmi Giacomo, Medico specialista in immunologia clinica; Dipartimento di medicina sperimentale e clinica, Università di Firenze; Franceschini Franco, Professore di Reumatologia, Direttore della Scuola di Specializzazione in Reumatologia e responsabile Unità di Reumatologia e Immunologia Clinica, ASST Spedali Civili – Brescia; Giacomelli Roberto, Professore Ordinario di Reumatologia, direttore U.O.C. di Immunoreumatologia, Policlinico Universitario Campus Bio-Medico, Roma; Govoni Marcello, Professore Ordinario, Azienda Ospedaliero Universitaria S. Anna – Ferrara Direttore di Unità Operativa Complessa di Reumatologia; Gremese Elisa, Professoressa Associata di reumatologia, U.O.C. di Reumatologia, Policlinico Universitario Agostino Gemelli, Università Cattolica del Sacro Cuore, Roma; Piga Matteo, Professore associato di reumatologia, Università degli Studi di Cagliari.

Disclosures

Conflict of interest: The Authors declare no conflicts of interest.

Financial support: This research was made possible by an educational grant from AstraZeneca S.p.A.