Approccio diagnostico e terapeutico al paziente con sindrome coronarica acuta

Morfina

La morfina solfato costituisce il trattamento di scelta del dolore toracico e dell’agitazione, responsabili dell’aumento del tono adrenergico con conseguente vasocostrizione e aumento del lavoro cardiaco: la dose iniziale di 4-8 mg per via endovenosa (ev) in 5 minuti può essere aumentata di 2 mg ogni 5-15 minuti, fino a risoluzione del dolore. Essa in particolare è raccomandata nei pazienti i cui sintomi persistono dopo tre somministrazioni di compresse sublinguali di nitroglicerina o recidivano nonostante adeguata terapia anti-ischemica. Gli effetti collaterali possono essere nausea, vomito, ipotensione, bradicardia e depressione respiratoria, antagonizzabili con l’uso di antiemetici, atropina, o naloxone. Se la morfina non dovesse risultare efficace, possono essere utili beta-bloccanti o nitrati ev (Tab. II).

Nitroderivati

I nitrati organici sono esteri dell’acido nitrico (HNO₃). Quelli ad oggi più comunemente usati nella pratica clinica sono la nitroglicerina (NTG), l’isosorbide dinitrato (ISDN) e l’isosorbide mononitrato (ISMN). Essi sono disponibili in un’ampia varietà di formulazioni, con differenti vie di somministrazione. I benefici effetti dei nitrati nei pazienti con cardiopatia ischemica sono essenzialmente associati alla vasodilatazione delle vene di capacitanza e delle arterie di conduttanza. La dilatazione delle vene di capacitanza riduce il ritorno venoso, il precarico e la tensione di parete ventricolare. La dilatazione delle arterie sistemiche di conduttanza, al contrario riduce il post-carico, un altro determinante del consumo miocardico di ossigeno. I nitrati dilatano anche le arterie coronarie epicardiche e i vasi coronarici collaterali, aumentando ulteriormente l’apporto di ossigeno al miocardio. Inoltre, possono aumentare il flusso sanguigno alle aree ischemiche, in particolare al subendocardio, riducendo la pressione diastolica ventricolare e quindi attenuando la compressione del subendocardio.

In virtù di queste caratteristiche, la NTG sublinguale è indicata come terapia iniziale nella maggior parte dei pazienti sintomatici con ACS al dosaggio di 0,4 mg ripetibile ogni 5 minuti fino a un massimo di 3 dosi, dopo di che si dovrebbe passare alla somministrazione ev. Attualmente gli unici gruppi di pazienti con infarto miocardico in cui la NTG non deve essere somministrata sono quelli con sospetto infarto del ventricolo destro o con grave ipotensione (pressione sistolica <90 mmHg), specialmente se accompagnata da bradicardia (<50 bpm) e quelli che hanno assunto inibitori delle fosfodiesterasi nelle ultime 24 ore (48 ore nel caso di tadalafil). L’uso della NTG o dell’ISDN ev nelle prime 48 ore dello STEMI è indicato per il trattamento del dolore da ischemia persistente, della congestione polmonare e dell’ipertensione arteriosa, ma la decisione di somministrare questi farmaci e i dosaggi utilizzati non devono precludere la possibilità di somministrare altri farmaci di cui è stata dimostrata l’efficacia nel ridurre la mortalità (beta-bloccanti e ACE-inibitori). A tal proposito si ricorda che in trial clinici randomizzati non è mai stato dimostrato che l’uso sistematico di nitrati ev abbia alcun effetto sulla mortalità, pertanto non ne è raccomandato l’uso routinario (18). L’infusione ev di NTG dovrebbe essere iniziata al dosaggio di 5-10 µg/min e titolata in modo graduale fino ad ottenere la remissione dei sintomi o la riduzione della pressione arteriosa sistolica del 10-30%. La terapia infusionale dovrebbe essere poi progressivamente ridotta fino a sospenderla in 24-36 ore. Una limitazione all’uso continuo dei nitrati è il fenomeno della tolleranza, correlato sia alla dose somministrata sia alla durata del trattamento. Ottenuta la remissione dei sintomi, i nitrati in infusione possono essere sostituiti dalla terapia orale o transdermica, con opportune finestre di assunzione (Tab. II).

Beta-bloccanti

I beta-bloccanti inibiscono gli effetti delle catecolamine circolanti mediante il blocco competitivo dei recettori beta-adrenergici. Tale inibizione determina una riduzione della contrattilità miocardica, della frequenza cardiaca, della velocità di conduzione atrio-ventricolare e della pressione arteriosa sistemica, con conseguente riduzione del consumo miocardico di ossigeno. I beta-bloccanti di prima generazione, come il propranololo, bloccano i recettori beta in modo non selettivo (sia β1 che β2); quelli di seconda generazione come metoprololo, bisoprololo e atenololo sono relativamente selettivi per i recettori β1, localizzati prevalentemente nel cuore; quelli di terza generazione sono anche vasodilatatori ad attività anti-α-adrenergica, come nel caso del carvedilolo. La somministrazione ev precoce dei beta-bloccanti è consigliabile in presenza di tachicardia, ipertensione arteriosa, dolore resistente agli oppiacei, aritmie ventricolari e sopraventricolari, e in genere quando siano presenti segni di iperattività simpatica. Le principali controindicazioni sono la bradicardia marcata, il blocco atrio-ventricolare (BAV) di I grado con intervallo PR >0,24 secondi, il BAV di II o III grado, l’asma bronchiale, lo shock cardiogeno e l’ipotensione arteriosa persistente. In fase acuta le molecole di più comune utilizzo ev sono metoprololo (2,5-5 mg ev in 2 minuti fino a tre volte) e atenololo (5-10 mg ev fino a due dosi). Superata la fase acuta si passa alla somministrazione orale, che tuttavia è da posticipare qualora il paziente sia emodinamicamente instabile (classe Killip >2, frequenza cardiaca <55 bpm, BAV di II o III grado). Nei pazienti con segni clinici o strumentali di insufficienza ventricolare sinistra acuta è consigliabile iniziare la terapia orale a basso dosaggio, effettuando un attento monitoraggio dei parametri emodinamici. Nei pazienti con funzione ventricolare sinistra conservata la somministrazione orale inizia con 50 mg di metoprololo o atenololo due volte/die (19) (Tab. II).

Calcio-antagonisti

Attualmente non si raccomanda l’uso routinario dei calcio-antagonisti nei pazienti con STEMI. Per quanto riguarda verapamil e diltiazem, essi possono essere utili come anti-ischemici nei pazienti in cui i beta-bloccanti siano inefficaci o controindicati, quando la componente vasospastica coronarica sia prevalente, o quando vi sia una concomitante tachiaritmia sopraventricolare. Verapamil e diltiazem devono essere evitati in pazienti con alterazioni della conduzione atrio-ventricolare e con segni clinici di scompenso cardiaco (classe Killip ≥2) per il possibile effetto inotropo negativo. L’uso di calcio-antagonisti diidropiridinici a lunga durata d’azione (amlodipina) viene preso in considerazione nei pazienti infartuati con insoddisfacente controllo dei valori pressori dopo le prime 48 ore in associazione a beta-bloccanti e ACE-inibitori. È da evitare la somministrazione di calcio-antagonisti diidropiridinici a breve durata d’azione (nifedipina in gocce o compresse sublinguali) a un paziente ischemico con alti valori pressori poiché la brusca caduta pressoria e la tachicardia riflessa peggiorano ulteriormente l’ischemia miocardica in corso (Tab. II) (20).

Acido acetilsalicilico

L’effetto antitrombotico dell’acido acetilsalicilico è dovuto all’inibizione della ciclossigenasi (COX)-1 piastrinica, che blocca la produzione di tromboxano (TX)A₂, potente induttore di vasocostrizione e di aggregazione piastrinica. Al fine di accelerare il processo di inibizione della COX-1, l’acido acetilsalicilico deve essere somministrato il più presto possibile a ogni paziente con sospetta ACS, indipendentemente dalla strategia riperfusiva che verrà scelta e dalla somministrazione di altri farmaci antipiastrinici. La dose iniziale è compresa tra 150 e 300 mg per os (80-150 mg per via endovenosa in caso di impossibilità all’ingestione). Successivamente, l’acido acetilsalicilico dovrà essere somministrato indefinitamente alla dose di 75-100 mg/die a tutti i pazienti, a meno di reazioni da ipersensibilità che possono richiedere opportuna terapia desensibilizzante (2,3,21,22) (Tab. II).

Bloccanti del recettore P2Y12 piastrinico

Inibitori della glicoproteina IIb/IIIa

La GP IIb/IIIa è un recettore per il fibrinogeno costitutivamente espresso sulla superficie piastrinica. A seguito dell’attivazione piastrinica si assiste a un aumento del numero di tali recettori e a una variazione conformazionale che ne aumenta l’affinità di legame per il fibrinogeno, il fattore von Willebrand e altri ligandi. Una molecola di fibrinogeno funziona così da ponte tra due piastrine adiacenti, determinando l’aggregazione piastrinica. Gli antagonisti della GP IIb/IIIa occupano questo recettore, impedendone il legame con il fibrinogeno e di conseguenza l’aggregazione piastrinica. Gli inibitori glicoproteici di comune uso clinico sono:

• il derivato del frammento di anticorpo monoclonale 7E3, abciximab (non più disponibile in Italia),
• il peptide ciclico eptifibatide,
• l’inibitore a basso peso molecolare non peptidico tirofiban.

Tutti e tre gli antagonisti del recettore GP IIb/IIIa si sono rivelati efficaci nel ridurre gli eventi clinici trombotici in pazienti con ACS trattati con procedure interventistiche, pur determinando un significativo aumento dei sanguinamenti maggiori. Per le sue caratteristiche farmacocinetiche e farmacodinamiche abciximab è stato a lungo impiegato in via preferenziale, in sala di emodinamica, come strategia di emergenza (bail-out) per affrontare condizioni di elevato carico trombotico e ostruzione trombotica del microcircolo coronarico. Le modalità di somministrazione degli inibitori glicoproteici sono riportate nella Tabella II.

Eparina non frazionata (unfractionated heparin, UFH)

L’effetto anticoagulante dell’UFH richiede la presenza dell’antitrombina (AT): quando l’eparina si lega all’AT, ne determina un cambiamento conformazionale che trasforma l’AT in un inibitore rapido e molto potente. Il complesso eparina-AT inattiva la trombina e i fattori della coagulazione IXa, Xa, XIa e XIIa. L’inattivazione della trombina previene la formazione di fibrina e inibisce anche l’attivazione del fattore V e del fattore VIII. Le vie di somministrazione dell’UFH sono l’infusione ev continua (con eparina sodica), che determina un effetto anticoagulante immediato, e l’iniezione sottocutanea (con eparina sodica o calcica), che determina un effetto anticoagulante ritardato e prolungato. Una volta in circolo, l’UFH si lega a numerose proteine plasmatiche, alle cellule endoteliali e ai macrofagi, che ne riducono l’attività anticoagulante. Si rende pertanto indispensabile un monitoraggio di laboratorio periodico per correggere il dosaggio di farmaco da somministrare: i test comunemente usati sono il tempo di tromboplastina parziale attivata (activated partial thromboplastin time, aPTT) oppure il tempo di coagulazione attivato (activated clotting time, ACT), quest’ultimo preferibile con alti dosaggi di UFH.

L’obiettivo terapeutico è di mantenere l’aPTT (valore basale di circa 25-35 secondi) in un range tra 1,5 e 2 volte i valori di base (per l’uso al di fuori della PCI) o l’ACT in un range di 250-350 secondi (per la PCI). Una lieve trombocitopenia si verifica precocemente nel 10-20% dei pazienti in terapia con eparina, mentre una trombocitopenia grave e tardiva (5-15 giorni dopo l’inizio della terapia), su base immunologica, è complicanza più rara (1-2% dei casi) ma estremamente pericolosa, che richiede l’immediata sospensione della terapia eparinica. Il razionale dell’impiego di UHF durante fibrinolisi risiede nel controbilanciare l’effetto pro-coagulante degli agenti litici come alteplase e tenecteplase. In corso di fibrinolisi la dose standard di eparina consiste in un bolo di 60 U/kg (max 4000 U), seguito da infusione continua di 12 U/kg/ora (max 1000 U ora). La terapia con eparina ev viene mantenuta per 48 ore nei casi non complicati o a basso rischio di complicanze tromboemboliche. In caso di angiografia coronarica/PCI la somministrazione di eparina ev è limitata alla fase di esecuzione della procedura, al fine di ridurre il tasso di occlusione dell’arteria radiale dovuto all’incannulazione e contrastare l’effetto pro-trombotico dei materiali plastici e metallici introdotti nel circolo coronarico durante la PCI. Nella gestione di un sanguinamento, l’effetto anticoagulante dell’UFH viene efficacemente annullato dal solfato di protamina (1 mg di solfato di protamina neutralizza 5000 UI di eparina), un antidoto che neutralizza efficacemente l’attività antitrombinica (Tab. II).

Eparine a basso peso molecolare (low molecular weight heparins, LMWH)

Le LMWH sono frazioni della molecola di eparina con un peso molecolare medio di circa 5000 Dalton. Le LMWH determinano un’inibizione maggiore del fattore Xa rispetto alla trombina, con un rapporto di attività anti-Xa:anti-IIa che varia da 2:1 fino a 4:1. Il legame con l’antitrombina è essenziale affinché le LMWH abbiano attività anticoagulante, così come la presenza di una sequenza pentasaccaridica nella molecola. Un’emivita più lunga, una migliore biodisponibilità nella somministrazione sottocutanea e una maggiore prevedibilità della relazione dose-risposta rispetto all’UFH rendono le LMWH più maneggevoli dell’UFH, in particolare perché non richiedono il monitoraggio dell’aPTT. In presenza di un sanguinamento, a differenza dell’UFH, l’attività anti-fattore Xa delle LMWH non è significativamente antagonizzata dalla protamina solfato. Enoxaparina ha mostrato una maggiore efficacia rispetto all’UFH nel ridurre gli eventi vascolari maggiori in pazienti con STEMI trattati con trombolitici. Nei pazienti di età <75 anni le ultime linee guida raccomandano per il trattamento dello STEMI l’uso di enoxaparina in dosi standard [3000 U in bolo ev + infusione di 100 U (1 mg)/kg ogni 12 ore fino alla dimissione] associato a terapia trombolitica. Nei pazienti di età >75 anni, l’enoxaparina in infusione ev di 75 U/kg, senza necessità di bolo iniziale, può essere utilizzata in alternativa a UFH. In caso di NSTE-ACS enoxaparina è da preferire nei pazienti trattati conservativamente, mentre in quelli sottoposti a procedure invasive si raccomanda l’impiego di UFH (3) (Tab. II).

Fondaparinux

Fondaparinux è un pentasaccaride di sintesi che si lega selettivamente all’antitrombina e inibisce rapidamente il fattore Xa. Attualmente le linee guida ne consigliano l’uso in pazienti affetti da STEMI trattati con fibrinolisi o non riperfusi mediante PCI. In pazienti con NSTE-ACS trattati conservativamente, fondaparinux può essere considerato l’anticoagulante ideale. In caso di indicazione all’esame coronarografico si raccomanda la somministrazione aggiuntiva di dosi standard di UFH (85 U/kg), in quanto il blocco selettivo del fattore Xa non protegge dalla trombosi su catetere (Tab. II).

Bivalirudina

Bivalirudina, derivato sintetico dell’irudina, è un antagonista diretto e reversibile della trombina. Attualmente trova indicazione nei pazienti con ACS sottoposti a PCI elettivo o primario in alternativa all’associazione di UFH e anti-GP IIb/IIIa. Bivalirudina ha in questa situazione dimostrato una netta riduzione dei sanguinamenti e anche della mortalità a lungo termine (nello STEMI) rispetto a UFH + abciximab. Lo schema terapeutico validato prevede 0,75 mg/kg in bolo, seguito dall’infusione a una velocità di 1,75 mg/kg/h limitatamente alla fase della procedura. Il farmaco viene però oggi molto meno utilizzato in quanto dimostratosi meno efficace rispetto all’UFH in confronti diretti in assenza di inibitori della GP IIb/IIIa (Tab. II).

ACE-inibitori e sartani

Gli inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE) inibiscono la conversione dell’angiotensina I in angiotensina II, impedendo così l’attività vasocostrittrice e sodio-ritentiva dell’angiotensina II, e inibiscono la degradazione delle chinine, peptidi capaci di stimolare la sintesi di prostaglandine e la liberazione del potente vasodilatatore nitrossido (NO). Pertanto, gli ACE-inibitori riducono le resistenze arteriolari sistemiche e aumentano la distensibilità delle grosse arterie, riducendo così la pressione arteriosa sia sistolica che diastolica. Inoltre sono in grado di interferire con i processi di crescita e di rimodellamento delle cellule muscolari lisce cardiache e vascolari stimolati dall’angiotensina II. Gli ACE-inibitori dovrebbero essere somministrati precocemente (entro 24 ore) in tutti i pazienti con STEMI in particolare quelli con necrosi in sede anteriore, segni di insufficienza cardiaca congestizia e riduzione della frazione di eiezione (<40%), indipendentemente dai valori pressori, a meno che non siano presenti instabilità emodinamica o intolleranza. Si raccomanda di iniziare il trattamento con basse dosi, soprattutto in caso di valori pressori ai limiti inferiori (ad es. ramipril 1,25-2,5 mg due volte/die, enalapril o lisinopril 2,5-5 mg due volte/die) e di aumentare il dosaggio facendo particolare attenzione all’andamento pressorio e ai valori di creatininemia e potassiemia (19) (Tab. II).

In caso di pazienti intolleranti agli ACE-inibitori, l’alternativa è costituita dagli inibitori dei recettori dell’angiotensina II (angiotensin receptor blockers, ARB), definiti comunemente sartani, quali valsartan e candesartan (28,29).