Analisi di Budget Impact di ponatinib per il management di pazienti affetti da leucemia mieloide cronica

Background

La leucemia mieloide cronica (LMC) è una condizione clinica patologica determinata dalla proliferazione monoclonale incontrollata di una sola cellula multipotente colpita dall’evento leucemogeno (1-3). La LMC è una malattia tipicamente multifasica, che esordisce con una fase cronica, spesso asintomatica, durante la quale la marcata proliferazione delle cellule mieloidi si accompagna al mantenimento di una capacità maturativa pressoché intatta. L’incidenza annuale della LMC è pari allo 0,0015% ed è responsabile del 15-20% delle leucemie nell’adulto (1-3). Oltre il 90% dei casi è diagnosticato in fase cronica e ben il 50% delle diagnosi è occasionale. All’esordio, oltre la metà dei pazienti non riferisce sintomi e la patologia viene diagnosticata semplicemente attraverso un emocromo, che evidenzia leucocitosi, eosinofilia e basofilia di grado variabile. In circa un 30% dei casi, si evidenziano trombocitosi e, molto raramente, anemia (1-3). Nel 30-40% dei pazienti affetti, la crisi blastica presenta blasti con caratteristiche fenotipiche linfoidi (4).

Negli ultimi decenni la terapia della LMC ha subito momenti di grande trasformazione, dovuti prima all’introduzione del trapianto di midollo allogenico e, più recentemente, dell’imatinib, inibitore della tirosin-chinasi BCR/ABL, che è considerato il capostipite dei farmaci della cosiddetta target therapy (3). La terapia con imatinib e con gli altri farmaci inibitori delle tirosin-chinasi (TKI) di seconda e terza generazione successivamente sviluppati ha permesso di cambiare radicalmente la prognosi dei pazienti e di portare le aspettative di vita molto vicine a quelle della popolazione generale di pari età (5). L’introduzione dell’imatinib e di altri inibitori di BCR/ABL nella terapia della LMC ha, di fatto, grandemente limitato l’impiego del trapianto di midollo, riservandolo unicamente ai pochi pazienti resistenti a più inibitori o in fase avanzata di malattia (6-8). Nonostante l’indubbia efficacia dell’imatinib, una percentuale significativa di pazienti (30-40%) si dimostra resistente o intollerante (9,10). Nilotinib, dasatinib e bosutinib (i cosiddetti TKI di seconda generazione) si sono dimostrati efficaci nell’indurre una risposta citogenetica completa (CCyR, Complete Cytogenetic Response) in circa il 50% dei pazienti in cui l’imatinib si era dimostrato inefficace. Il ponatinib, considerato un TKI di terza generazione, è il primo TKI attivo nei pazienti LMC che presentano la mutazione T315I (11). Il nilotinib è circa 30 volte più potente di imatinib nell’inibizione di BCR-ABL ed è attivo contro la maggior parte delle mutazioni, a parte la T315I. Le differenze tra nilotinib e imatinib sono state statisticamente significative a tutti i time-point stabiliti, dimostrando che nilotinib anticipa il raggiungimento della remissione molecolare maggiore (MCyR, Major Cytogenetic Response) (12,13). Il dasatinib è un duplice inibitore di SRC/ABL, potente e attivo anche su molte altre chinasi, che si distingue da imatinib e nilotinib per la breve emivita e per la sua capacità di agire sulla forma attivata della proteina BCR-ABL (14-17). Il bosutinib è un doppio inibitore SRC/ABL, che si è dimostrato attivo come seconda, terza o quarta linea in pazienti precedentemente trattati con TKI e che inibisce la maggior parte delle mutazioni resistenti a imatinib, con l’eccezione di T315I e V229L (18). La sua attività su pazienti resistenti o intolleranti a imatinib è stata dimostrata in uno studio di fase II che ha portato, nel 2012, a una sua approvazione per il trattamento della LMC in tutte le fasi in pazienti che abbiano fallito una precedente terapia con TKI (19). Infine, il ponatinib è considerato un inibitore di terza generazione, in quanto è il primo TKI a mostrare attività contro i casi di LMC che presentano la mutazione T315I (20) ed è indicato in pazienti adulti affetti da leucemia mieloide cronica (LMC) in fase cronica, accelerata o blastica resistenti o intolleranti a dasatinib o nilotinib e per i quali il successivo trattamento con imatinib non è clinicamente appropriato o nei quali è stata identificata la mutazione T315I (21). Il dosaggio iniziale di 45 mg/die è consigliato fino al raggiungimento della MCyR e, in seguito, il dosaggio può essere ridotto a 15 mg/die con dose escalation in caso di perdita della risposta (22).

Un’attenta vigilanza del paziente fa sì che i fallimenti terapeutici e le risposte non ottimali vengano identificati precocemente (23). In particolare, è emersa l’importanza prognostica della risposta citogenetica e molecolare a 3 mesi (24-26). L’indicazione a cambiare terapia riguarda tutti i pazienti a cui si adatta la definizione di fallimento terapeutico secondo le raccomandazioni dell’European Leukemia Net (ELN) e, in questo caso, è bene farlo il prima possibile al fine di aumentare le probabilità di successo terapeutico della nuova strategia (11). Le attuali raccomandazioni prevedono un controllo della risposta molecolare ogni tre mesi, fino al raggiungimento della risposta citogenetica, poi ogni 3-6 mesi. Attualmente, tre farmaci (imatinib, nilotinib e dasatinib) sono approvati per il trattamento di prima linea della LMC in fase cronica, mentre bosutinib e ponatinib sono disponibili per il trattamento dei pazienti resistenti e/o intolleranti al trattamento di prima linea.

La scelta dell’inibitore da usare in prima linea è basata sulla valutazione clinica del paziente e include la definizione del rischio alla diagnosi, una valutazione accurata delle comorbidità e la valutazione dell’obiettivo praticabile nel singolo paziente. Quando impiegati come terapia di prima linea, gli inibitori di seconda generazione inducono risposte più precoci e profonde rispetto a imatinib e sono in grado di prevenire una quota consistente di quegli episodi di progressione precoce che possono ancora verificarsi nei primi mesi di trattamento. La maggiore efficacia si accompagna, tuttavia, a un certo aumento delle possibili tossicità a lungo termine (27,28).

Il problema dell’eradicazione completa del clone leucemico e, quindi, della guarigione definitiva è un problema molto attuale e aperto (29,30). La possibilità di usare diversi TKI, capaci di ottenere una risposta molecolare più rapida e profonda, potrebbe permettere in futuro di rendere questa prospettiva reale in una percentuale più elevata di pazienti, con importanti vantaggi in termini di sostenibilità economica, tossicità a lungo termine e qualità di vita.

Sebbene, dunque, a oggi, il panorama delle cure farmacologiche per la gestione della LMC sia contraddistinto da una ricchezza di alternative, ciascuna caratterizzata da peculiarità specifiche, la mancanza di consapevolezza e la scarsa sensibilizzazione da parte dei clinici coinvolti nella definizione della strategia terapeutica fanno sì che spesso si ricorra al cosiddetto cycling terapeutico, in cui si utilizza un principio attivo per cui si è già sperimentata una perdita o mancanza di risposta nelle linee terapeutiche precedenti in caso di fallimento alle alternative farmacologiche utilizzate nelle linee successive.

Il presente studio mira a determinare l’impatto in termini di riduzione del costo medio di gestione dei pazienti affetti da LMC nello scenario in cui questi siano trattati mediante ricorso anticipato al farmaco ponatinib, confrontando tale scenario con l’attuale pratica clinica italiana in cui, dalle indagini condotte, si riscontra un cycling tra le terapie attualmente disponibili a seguito del fallimento della precedente linea terapeutica prima di tentare la gestione del paziente mediante ponatinib.

Metodi

Consumo di risorse

Risultati

Conclusioni

In Italia, i pazienti affetti da LMC curati con TKI sono approssimativamente 10.000. A oggi, le alternative a disposizione dei medici per la cura di un paziente affetto da questa patologia consistono nella somministrazione di imatinib, un TKI di prima generazione e, a seguito del fallimento di questa terapia, nel ricorso a un TKI di seconda generazione. La pratica clinica corrente è basata sulla ciclicità del ricorso alle alternative di seconda generazione, in caso di fallimento terapeutico. Tale pratica porta ad allungare i tempi di cura del paziente e, conseguentemente, a un peggioramento della qualità di vita associato a un accumulo di tossicità per gli eventi avversi dovuto a un uso prolungato delle alternative terapeutiche. Ponatinib, unico TKI di terza generazione al momento disponibile per la cura della LMC in caso di fallimento delle strategie farmacologiche precedenti, è attualmente usato come ultima alternativa dopo il ricorso al cycling terapeutico e risponde al bisogno di cura di quel sottogruppo di pazienti che non rispondono alle terapie attualmente in uso. In questo studio, si è analizzato uno scenario in cui è stato considerato, dove previsto dalle Linee Guida European LeukemiaNet (ELN) 2020 (33) di riferimento, un incremento nel ricorso a ponatinib. Il confronto tra tale scenario e quello basato sulla pratica italiana corrente ha rilevato un risparmio significativo di risorse che il Servizio Sanitario Nazionale potrebbe ottenere in caso di un ricorso anticipato a ponatinib. In particolare, tale risparmio è stato stimato pari a € 1.979.322 nell’arco dell’orizzonte temporale considerato pari a 3 anni (€ 823.125.028 vs € 825.104.350). Il maggior risparmio è quello determinato dalla riduzione dei costi di acquisizione delle alternative farmacologiche (€ 1.701.466), mentre la riduzione nel tasso di insorgenza degli eventi avversi comporta una riduzione più marginale della spesa pari a -€ 25.574. L’analisi di sensibilità deterministica, condotta al fine di stimare l’impatto dell’incertezza che caratterizza i parametri considerati nell’analisi, ha individuato nel costo mensile associato alla terapia basata su bosutinib utilizzato come terza linea terapeutica il parametro la cui variazione comporta lo scostamento maggiore rispetto ai risultati ottenuti nel base-case.

Lo studio presenta una serie di criticità associate alle considerazioni, che è stato necessario realizzare per la determinazione degli scenari di riferimento. In particolare, è stato considerato che la durata media delle terapie farmacologiche fosse pari a 12 mesi per tutte le alternative considerate. Tale considerazione è, altresì, conservativa, in quanto, applicando la medesima durata media a tutte le strategie, tale parametro non comporta un vantaggio/svantaggio strutturale per uno specifico approccio terapeutico sugli altri. Un’altra importante considerazione necessaria per la definizione degli scenari oggetto di analisi è quella relativa alla percentuale di pazienti che continuano il trattamento utilizzato nella linea terapeutica precedente: la base informativa sulla quale si è basata la definizione degli scenari indicava, infatti, la distribuzione dei pazienti nelle varie linee terapeutiche, mentre non si disponeva di un’indicazione in merito alla percentuale di pazienti che continuavano la somministrazione della terapia di prima linea fino alla fine dell’intervallo considerato nell’analisi. Per tale motivo, è stato considerato che tale percentuale di pazienti corrispondesse al 50% (Tabb. Supplementari A, B) dei pazienti in trattamento nella linea terapeutica precedente, riparametrando gli indici di ricorso alle strategie farmacologiche per quella specifica linea terapeutica sulla percentuale residua. Tale considerazione è stata conservativamente applicata a tutte le strategie considerate nell’analisi. Infine, si segnala che la determinazione dei due scenari di confronto è stata basata sul ricorso a dati provenienti da indagini di mercato di cui si disponeva, per la determinazione dei tassi di ricorso alle varie alternative terapeutiche, del valore medio. Di tali dati non è stato, dunque, possibile considerare il grado di errore statistico e il margine di confidenza delle stime.

Questi risultati, insieme alle evidenze che certificano una maggiore efficacia di ponatinib in termini di outcome sperimentato dal paziente rispetto alle alternative farmacologiche considerate (39) e a un minore impatto in termini di tasso di insorgenza degli eventi avversi, porta a suggerire il ricorso a tale farmaco in tutti i casi in cui questa alternativa venga adoperata nel rispetto delle Linee Guida ufficiali (33), in quanto un aumento del ricorso a ponatinib risulta associato a un risparmio di risorse per il Servizio Sanitario Nazionale, consentendone, dunque, una riallocazione in altri ambiti di assistenza.

Acknowledgments

The analysis was developed with the unconditioned support of Incyte Biosciences Italy Srl. The views expressed here are those of the authors and not necessarily those of the funders.

Disclosures

Conflict of interest: None of the authors has any potential conflict of interest related to this manuscript.

Financial support: The present analysis was funded by Incyte Biosciences Italy Srl. The views expressed by the authors in the manuscript are not necessarily those of the Company.