Analisi di Budget Impact della formulazione depot di buprenorfina a rilascio prolungato per la gestione di pazienti affetti da disturbo da uso di oppiacei

Background

Il disturbo da uso di oppioidi (Opioid Use Disorder, OUD) è tra le 25 principali cause di rischio di morte nel mondo (1,2). Diversi studi su coorti di consumatori di oppiacei ad alto rischio riportano tassi di mortalità totali compresi tra l’1% e il 2% all’anno. Il loro utilizzo, infatti, può portare non solo allo sviluppo di fenomeni di tolleranza adattativa fisiologici, ma anche allo sviluppo di dipendenza con episodi di intossicazione acuta (3-5). L’OUD è una malattia cronica cerebrale e dei meccanismi di ricompensa, motivazione, memoria e interconnessione, la cui disfunzione conduce a caratteristiche manifestazioni biologiche, psicologiche, sociali e spirituali. Tale condizione si manifesta attraverso una spinta individuale patologica alla gratificazione attraverso l’uso di sostanze o altri comportamenti (definizione American Society of Addiction Medicine, ASAM (6)). L’OUD è associato a un elevato tasso di morbidità e mortalità, quest’ultima circa 6-20 volte superiore rispetto a quella della popolazione generale (7,8). L’OUD, laddove non adeguatamente trattato, può, dunque, comportare un importante aumento dei costi sanitari e sociali (9-11). Tale patologia impatta, inoltre, significativamente anche sulla qualità della vita dei pazienti e dei loro familiari (caregiver) (12-16). Secondo i dati della “Relazione annuale al Parlamento sullo stato delle tossicodipendenze in Italia” (17), elaborata annualmente dal Dipartimento Politiche Antidroga della Presidenza del Consiglio dei Ministri, in Italia, nel 2019, il totale degli utenti in carico presso i Ser.D (Servizi per le Dipendenze) è stato pari a 136.320, di cui il 58,3% ha ricevuto trattamenti farmacologici. Il numero dei pazienti in trattamento nei Ser.D per OUD come sostanza primaria (eroina) è stato pari a 89.460 unità (17). Sul territorio italiano sono presenti oltre 550 Ser.D a cui afferiscono pazienti con disturbo sia da uso di sostanze che da comportamenti. Il personale dei Ser.D è composto da diverse figure professionali (medici, psicologi, infermieri professionali, educatori professionali, assistenti sociali e personale amministrativo). Le attività di maggior rilievo, intendendole in termini di risorse umane ed economiche, sono quelle sanitarie relativamente alla gestione e all’erogazione dei trattamenti farmacologici. Il trattamento dell’OUD (dipendenza da oppioidi) richiede un approccio multiprofessionale integrato, che combina la terapia farmacologica e interventi psico-socio-riabilitativi (11,16,18). Gli obiettivi principali di tale trattamento sono la riduzione del craving (desiderio improvviso e incontrollabile di assumere una sostanza psicoattiva), della mortalità e della morbilità (p. es., malattie infettive, malattie psichiatriche), il miglioramento della salute fisica e psicologica, la prevenzione e la riduzione dei comportamenti criminali e la reintegrazione dei pazienti in ambito lavorativo e sociale (11). Per quanto concerne il trattamento farmacologico dell’OUD, i farmaci a oggi disponibili e considerati di prima scelta secondo lo standard of care a livello europeo sono rappresentati dalla terapia con metadone e buprenorfina e l’associazione di buprenorfina con naloxone (19-25). Il metadone è un farmaco agonista dei recettori oppioidi sia di tipo mu che di tipo kappa ed è il farmaco più utilizzato nei trattamenti per l’OUD sia a lungo termine che a breve termine (26). La buprenorfina è un agonista parziale dei recettori mu e antagonista dei recettori kappa degli oppioidi. Il suo peculiare profilo famacodinamico ne aumenta sia la sicurezza di impiego rispetto al metadone che il suo utilizzo come farmaco di prima scelta in particolari condizioni cliniche (11,27). Infatti, studi clinici hanno evidenziato un minor rischio di overdose grazie al ceiling effect (effetto tetto) sulla depressione respiratoria (9,28,29). Le attuali formulazioni dei farmaci disponibili per il trattamento farmacologico dell’OUD in Italia, metadone in sciroppo e buprenorfina in compresse, presentano alcune significative limitazioni. In particolare, assumono particolare importanza le necessarie frequenti (a volte anche quotidiane) assunzioni dei farmaci presso gli ambulatori dei Ser.D, i rischi connessi con i fenomeni di diversione e di misuso (10,30-43,45) e la non sempre totale aderenza da parte dei pazienti ai regimi posologici impostati, specialmente per i pazienti con affidamento domiciliare del trattamento farmacologico. Tutti questi aspetti impattano in modo negativo sia sull’esito dei trattamenti stessi che sulla qualità di vita dei pazienti, alimentando ulteriormente lo stigma nei confronti dei trattamenti, generando anche discriminazioni e una perdita percepita di equità sociale (9-11,13,31,43-50).

Una formulazione di buprenorfina a rilascio prolungato, Buvidal®, è stata recentemente approvata da AIFA è disponibile come soluzione iniettabile sottocutanea (siringa pre riempita) con diversi dosaggi e con formulazioni a rilascio prolungato di durata fino a una settimana e fino a un mese. Le formulazioni attualmente approvate e i dosaggi di conversione dalle compresse sublinguali consentono di ottenere lo spettro completo di possibili indicazioni per far fronte alle specifiche necessità del paziente (51). Trovano indicazione nel trattamento del disturbo da uso da oppioidi nell’ambito di un trattamento clinico medico, sociale e psicologico. Il trattamento è indicato negli adulti e negli adolescenti di età superiore e/o uguale ai 16 anni. Gli studi clinici registrativi, incluso il confronto con il trattamento sublinguale con buprenorfina, dimostrano una migliorata efficacia e sicurezza nel trattamento dei pazienti con OUD (52). Il prodotto ha il potenziale per superare i limiti, gli oneri e i rischi associati alle formulazioni di buprenorfina attualmente in uso e può essere utilizzato anche in integrazione ai trattamenti già in presenti (27).

La presente analisi mira a determinare il livello di prezzo di buprenorfina a rilascio prolungato (prolonged release buprenorphine, PRB) che consenta di ottenere un impatto neutro dal punto di vista delle risorse economiche assorbite dal Servizio Sanitario Nazionale (SSN), rispetto alle alternative attualmente disponibili nel contesto italiano per la gestione dei pazienti affetti da OUD.

Metodi

Budget Impact Analysis

La presente analisi è basata sulla realizzazione di un’analisi di Budget Impact finalizzata alla determinazione dell’impatto in termini di risorse assorbite associato all’introduzione di PRB rispetto alle alternative attualmente disponibili nell’orizzonte temporale considerato pari a 5 anni. L’analisi ha previsto il confronto tra due scenari alternativi:

• un primo scenario, basato sull’attuale real practice clinica e, dunque, sull’effettivo ricorso alle alternative terapeutiche disponibili nel setting assistenziale italiano;
• uno scenario alternativo, che prevede l’introduzione della strategia terapeutica basata sul ricorso a PRB nel contesto sanitario italiano per il trattamento dei pazienti affetti da OUD.

I risultati dell’analisi sono espressi in termini di assorbimento di risorse associato ai due scenari oggetto di analisi, nonché in termini di differenziale di spesa, dato dal confronto tra gli stessi. Al fine di valutare l’impatto dell’incertezza sui risultati dell’analisi di Budget Impact è stata realizzata un’analisi di sensibilità univariata in cui è stato ipotizzato un grado di incertezza per i parametri considerati all’interno del modello di valutazione economica, pari al 25% del loro valore medio considerato nello scenario base per determinare i driver che comportano il maggiore scostamento dai risultati ottenuti nello scenario di riferimento.

Risultati

Sulla base della popolazione eleggibile e del tasso di uptake considerato per ciascun anno di analisi per PRB nell’intervallo temporale considerato nell’analisi (5 anni), è stato possibile determinare l’assorbimento di risorse associato ai due scenari messi a confronto. La Tabella VI mostra il consumo di risorse per macrovoce di spesa e anno di analisi associato a tali scenari. In particolare, per quanto concerne lo scenario che non prevede l’introduzione di PRB nel setting assistenziale italiano, dal primo anno di analisi, è possibile constatare come la voce associata al consumo di risorse maggiore sia quella relativa all’acquisizione delle alternative farmacologiche, pari a € 22.176.690,35.

Tale voce di spesa rimane quella associata all’assorbimento di costi maggiore per tutto il periodo considerato, con un impatto, nell’ultimo anno di analisi, pari a €21.999.276,82. Con una spesa di €13.986.846,18 nell’anno 1, la macrovoce associata al secondo maggiore assorbimento di risorse è quella relativa ai professionisti sanitari coinvolti nell’erogazione della terapia, che si assesta su un ammontare complessivo pari a € 85.326.755,09 nell’ultimo anno di analisi. Le perdite di produttività del paziente (costi indiretti) si configurano come il driver associato alla spesa più esigua, con un assorbimento di risorse pari a € 4.755.547,91 nel primo anno e a € 4.717.503,53 nell’ultimo anno di analisi. L’impatto complessivo di tale scenario risulta pari a € 242.530.679,63, in un orizzonte temporale di 5 anni (Tab. VI).

Per quanto concerne l’assorbimento di risorse associato allo scenario che prevede il ricorso a PRB, la Tabella VI riporta le medesime macrovoci di costo, distinguendo le spese relative alla gestione dei pazienti mediante ricorso alle strategie convenzionali (Standard of Care, SoC) e quelle associate al ricorso alla PRB. Dall’analisi dei costi associati allo scenario che prevede il ricorso a PRB emerge come vi sia un impatto significativo in termini di spesa associato all’acquisizione delle alternative farmacologiche: tale voce di spesa risulta, infatti, pari a € 23.102.597,28 nel primo anno di analisi, con un trend crescente nell’orizzonte temporale considerato, per un impatto, nel quinto anno, di € 30.816.873,76, coerentemente con l’incremento nel tasso di ricorso a PRB. In questo secondo scenario, la seconda macrovoce di costo in termini di impatto sulle risorse risulta nuovamente essere quella relativa al coinvolgimento dei professionisti sanitari che intervengono nell’erogazione della terapia, pari a € 13.555.825,17 e € 9.770.252,19 nel primo e nell’ultimo anno di analisi, rispettivamente. Anche in questo caso, i costi associati alle perdite di produttività dei pazienti sono quelli che riportano l’impatto più modesto sulle risorse assorbite, pari a € 4.552.543,97 e a € 2.784.256,41 rispettivamente nel primo e nel quinto anno di analisi. L’impatto complessivo di tale scenario risulta pari a € 242.530.679,63 in un orizzonte temporale di 5 anni, equivalente all’assorbimento di risorse associato allo scenario senza PRB (Tab. VI).

Dal confronto tra i due scenari sui quali si basa l’analisi di impatto sul budget sanitario associato all’introduzione di PRB nel setting italiano, emerge come tale introduzione, assumendo un costo giornaliero pari a € 8,526, non comporti alcun aggravio di risorse relativamente alla spesa assistenziale per pazienti con OUD nell’orizzonte di analisi (Tab. VI e Fig. 1). A fronte dell’aumento delle risorse associate all’introduzione di PRB in termini di costi di acquisizione delle alternative farmacologiche, emerge come tale introduzione comporti, infatti, un risparmio in termini di altri costi sanitari diretti relativi alla diagnostica (numero di drug test effettuati), al tempo dedicato dai professionisti sanitari all’erogazione della terapia e alle perdite di produttività del paziente. Tale risparmio raggiunge il suo apice nel quinto anno, dimostrando come l’introduzione di PRB generi un complessivo aumento della salute generale, per cui i pazienti fanno meno ricorso a visite di monitoraggio e si sottopongono meno frequentemente a esami diagnostici. Questo trend è coerente con il fatto che il tasso di recidiva con PRB sia più modesto rispetto a quello associato alle alternative terapeutiche attualmente disponibili.

Dall’analisi di sensibilità univariata, condotta sul risultato aggregato sui 5 anni, è emerso come il parametro la cui variazione influenza significativamente il risultato di Budget Impact sia la dose giornaliera media di buprenorfina naloxone originator (Fig. 2), con un andamento direttamente correlato a quello del Budget Impact: un aumento nel valore assoluto di tale parametro comporta, infatti, un incremento del risparmio fino a -€5.020.511,47, mentre una sua riduzione comporta un maggiore impatto sulle risorse impiegate della stessa entità.

Tra i parametri la cui variazione influenza in maniera più modesta il risultato del base-case, vi è il numero annuale di drug test eseguiti su pazienti in trattamento con PRB. L’andamento di tale parametro è, inoltre, inverso rispetto a quello del differenziale di budget ottenuto dal confronto tra i due scenari: all’aumentare del valore assoluto della frequenza, il differenziale di budget indica un aggravio di risorse pari a € 604.116,33, mentre una sua diminuzione comporta un risparmio della stessa entità. Tra i parametri che influenzano maggiormente i risultati ottenuti nel base-case dell’analisi si annoverano anche i tassi di ricorso alle varie strategie terapeutiche considerate: le percentuali di pazienti in regime di somministrazione settimanale, con frequenza ogni tre settimane e quindicinale risultano, rispettivamente, i fattori con il secondo, il terzo e il quarto maggior impatto sui risultati finali. Anche la dose giornaliera di buprenorfina naloxone generico è associata a una variazione marginale sul risultato finale e presenta una correlazione proporzionale all’andamento del risultato di budget.

Conclusioni e discussione

La presente analisi è volta a determinare, al livello più alto di accuratezza, a partire dalla definizione dell’attuale pratica clinica italiana e attraverso la conduzione di un’analisi economica integrata, i costi associati alla gestione dei pazienti affetti da OUD.

A tale scopo, è stato realizzato un modello di Budget Impact basato su uno scenario che assume la progressiva introduzione della strategia basata su PRB per la gestione dei pazienti eleggibili. Dal confronto tra gli scenari definiti nel modello, è emerso che l’introduzione di PRB nel setting italiano comporterebbe un aumento dei costi farmacologici di acquisizione pari a € 23.016.194,61 compensati da un significativo impatto organizzativo, che consentirebbe di alleggerire il burden dei professionisti sanitari preposti all’erogazione della terapia: considerando inoltre gli ulteriori risparmi sulla frequenza dei drug test e sulle perdite di produttività, l’introduzione di PRB non comporterebbe alcun aggravio di risorse assorbite per il Servizio Sanitario Nazionale nei 5 anni in oggetto e un costo-opportunità pari a –€ 10.714.320,08; tale è, infatti, il valore dell’efficientamento in termini di professionisti sanitari coinvolti di una gestione ottimale del paziente basata su una frequenza di erogazione della terapia mensile piuttosto che caratterizzata da frequenze di erogazione maggiori.

Tra i principali limiti dello studio si annovera il fatto che, per la determinazione delle tempistiche di erogazione delle terapie qui considerate, è stato fatto riferimento ai dati raccolti all’interno di un singolo servizio di cura che ha raccolto tali dati e, in particolare, a un singolo clinico.

Per ovviare alla mancanza di robustezza associata ad alcuni dei valori considerati nella presente analisi, come, per esempio, le appena citate tempistiche di erogazione delle terapie, è stata condotta un’analisi di sensitività univariata che ha evidenziato come la dose giornaliera di buprenorfina naloxone originator sia il parametro associato alla maggiore sensibilità rispetto ai risultati ottenuti nello scenario base. Da notare che una riduzione del 25% della dose giornaliera di buprenorfina naloxone rispetto a quella considerata nello scenario base porterebbe a considerare un dosaggio (ca. 14 mg) inferiore rispetto a quello necessario a garantire la piena efficienza del farmaco. Tale scenario si configura, dunque, in una dinamica limite nella pratica clinica, e questo aspetto è rilevante nell’interpretazione dei risultati dell’analisi di sensitività.

Il ricorso a PRB per la gestione dei pazienti affetti da OUD è risultato associato alla riduzione delle tempistiche destinate dai professionisti all’erogazione della terapia e dei costi indiretti per il paziente e, in definitiva, a un risparmio di risorse per il Sistema Sanitario Nazionale.

In un contesto, come quello attuale, caratterizzato dalla necessità di efficientamento della gestione delle risorse economiche del Servizio Sanitario Nazionale, risulta cruciale il ricorso ad alternative terapeutiche che, a parità di impatto clinico sul paziente, consentano di ridurre i costi. Ciò considerato, è auspicabile, alla luce dei risultati ottenuti nella presente analisi, un sempre maggior ricorso alla strategia basata su PRB nel setting assistenziale italiano, con l’auspicio che ulteriori analisi su larga scala in tale ambito vadano a irrobustire l’evidenza scientifica disponibile in letteratura.

Disclosures

Conflict of interest: The authors declare no conflict of interest.

Financial support: The present analysis was funded by Camurus AB. The views expressed by the authors in the manuscript are not necessarily those of the Company.