Carcinoma a cellule renali metastatico: evidenze real-world da un ampio database amministrativo italiano

Introduzione

Il carcinoma a cellule renali (RCC) rappresenta la forma più comune di tumore maligno del rene, costituendo oltre il 90% di tutte le neoplasie renali nella popolazione adulta (1-8). In Italia, nel 2018, sono stati riscontrati 11.500 nuovi casi di tumore del rene, pari a 19 casi per 100.000 abitanti, con una crescita, per il 2020, stimata a +47% rispetto al 2010, a fronte di una riduzione della mortalità (9,10). Si manifesta prevalentemente nei maschi e, in media, intorno ai 60 anni (1,4-6,9,10). Alcuni fattori di rischio, come fumo di sigaretta, grasso addominale e ipertensione, sono stati associati all’insorgenza di neoplasie (1,9-13). Nonostante i grandi progressi nelle tecniche diagnostiche (prevalentemente di imaging), la malattia viene identificata ancora spesso in modo occasionale (9,10). La sopravvivenza a 5 anni per tutti gli stadi è pari al 71% (7,9,14). Circa il 30% dei pazienti si presenta già in stato avanzato/metastatico, mentre un ulteriore 20-30% sviluppa metastasi successivamente all’escissione del tumore primitivo (1,3,9), che si diffondono soprattutto a polmoni, ossa, linfonodi, ghiandole surrenali, fegato e cervello (5,6, 15-17). La sopravvivenza dei pazienti affetti da carcinoma renale metastatico (mRCC) è in continuo aumento e gli anni 2000, rispetto agli anni ’90, hanno registrato un incremento assoluto di 25 e 11 punti percentuali, rispettivamente negli Stati Uniti e in Italia (9,10). La scelta del migliore approccio per la cura e la sopravvivenza della malattia avanzata si basa su diversi modelli integrati di rischio prognostico, che valutano in uno score vari parametri (anatomici, istologici, clinici e laboratoristici). I più utilizzati sono il Memorial Sloan Kettering Cancer Center Prognostic Model (MSKCC) e l’International Metastatic Renal Cell Carcinoma Database Consortium (IMDC), che risultano abbastanza sovrapponibili (4,6,8,9, 18-20). Frequenti rimodellamenti dell’approccio terapeutico si sono succeduti al fine di massimizzare i benefici in condizioni di minima tossicità e farmacoresistenza. In assenza di biomarker predittivi utilizzabili in clinica, stanno emergendo il ruolo dell’immunoterapia e diverse strategie terapeutiche di combinazione e sequenza (3,4,6,8,21).

A fronte dell’evoluzione verso una medicina sempre più personalizzata, che può accompagnarsi a un incremento del costo immediato, i cui obiettivi sono la cura, l’aumento della sopravvivenza e una migliore qualità di vita dei pazienti con mRCC, diventa inevitabile una maggiore richiesta di follow-up clinico e a lungo termine in carico al sistema sanitario (3,5,7,20). Risulta necessario comprenderne l’impatto nell’insieme delle complessità del paziente con mRCC e, quindi, sui sistemi di assistenza sanitaria. Tuttavia, i clinical trial arruolano una popolazione di pazienti selezionata e, ancora, in quest’ambito, gli studi di real-world sono limitati (5,6,14). L’analisi dei dati amministrativi sanitari italiani contenuti nell’ampio database di Fondazione Ricerca e Salute (ReS) può fornire un valido strumento per fotografare la popolazione con mRCC in Italia e valutarne l’incremento del carico assistenziale per il Sistema Sanitario Nazionale italiano (SSN) nella reale pratica clinica.

Metodi

Risultati

A partire dalla popolazione del database ReS, per la quale erano disponibili dati completi dal 2013 al 2017 (7.365.716 abitanti), sono stati selezionati (Fig. 1) più di 6 milioni di pazienti adulti nel 2015, di cui 133 (prevalenza: 2,1 × 100.000) sono stati ricoverati almeno una volta nell’anno di accrual, con diagnosi principale e/o secondaria di RCC e di metastasi linfonodale e/o a distanza nella stessa SDO. Di questi, 84 erano nuovi alle metastasi (incidenza: 1,4 × 100.000 adulti) rispetto ai due anni precedenti (coorte mRCC). Sebbene questo dato risulti discretamente sottostimato rispetto a quanto si possa ricavare dalla letteratura, la popolazione di partenza è ampiamente rappresentativa di quella italiana, secondo quanto testimoniato dalla quasi totale sovrapponibilità con i dati ISTAT per fasce d’età per l’anno 2015 (Fig. 1 Supplementare) (28). La sottostima attraverso i database amministrativi è spesso frequente, poiché sono assenti i dati clinici ambulatoriali (specialistici o di medicina generale) e tutte le prestazioni private, andando a identificare quei pazienti che, usufruendo del SSN, rientrano tra le categorie con maggiori necessità. In particolare, è stato possibile ricercare la coorte mRCC esclusivamente tramite le ospedalizzazioni, dunque selezionando a priori una popolazione più grave. La coorte con mRCC era prevalentemente maschile (74%) e l’incidenza annuale di metastasi negli uomini (2,1 × 100.000) è risultata tre volte quella nelle donne (0,7 × 100.000), in linea con la letteratura (1,2,5-7,10). L’età media (± deviazione standard, DS) era pari a 68 ± 13, senza differenze per sesso (Tab. I). Circa la metà delle nuove diagnosi di RCC, infatti, si riscontra intorno ai 65 anni (1,9) e, successivamente, si inizia un trattamento di prima linea indicato per lo stadio avanzato (6). L’incidenza di metastasi aumenta con l’età, raggiungendo un picco nell’ottava decade (4,3 × 100.000) (Tab. I). La maggior parte dei pazienti con mRCC presenta almeno una comorbidità (6), con ipertensione arteriosa evidenziata nel 70,2% dei pazienti, seguita dalle malattie polmonari croniche (23,8%) (Tab. I). La probabilità di sopravvivenza a 1 anno dalla data indice della coorte con mRCC è del 45,2%, diminuendo nell’anno successivo al 26,2% (Fig. 2). Per definizione, i database amministrativi sanitari non permettono di individuare i decessi avvenuti fuori dall’ambiente ospedaliero e neppure di correlare con certezza l’assenza nel database di un’attività SSN con la morte del paziente. Tuttavia, nonostante la sopravvivenza possa essere stata sovrastimata, questi risultati sono in linea con quanto riportato da Goebell et al. (6) per i pazienti a maggior rischio prognostico. Inoltre, la riduzione della sopravvivenza tra il primo e il secondo anno, con la tendenza a ridursi ulteriormente nel tempo, è simile a quanto descritto in letteratura (8%-12%) a 5 anni dalla diagnosi di metastasi (14,29). L’analisi, infine, suggerisce una maggiore probabilità di sopravvivenza a due anni tra gli uomini (29,0%) rispetto alle donne (18,2%). Le variabili previste dai modelli prognostici non sono recuperabili dai soli database amministrativi, ma l’integrazione con dati clinici potrebbe permettere una stratificazione del rischio e una definizione più accurata della prognosi anche in questo tipo di studi. Infatti, i modelli integrati, tra cui i più usati sono il MSKCC e l’IMDC, sono stati sviluppati per predire la sopravvivenza e il rischio di recidiva, analizzando fattori clinici, patologici e parametri di laboratorio nella loro globalità (9). Inoltre, questi sono nati e sviluppati per i clinical trial e la sovrapponibilità dei loro risultati con quelli provenienti dagli studi osservazionali, valutando popolazioni diverse per definizione, è controversa (5,6). Anche se la prognosi del paziente con RCC è direttamente correlata alla disseminazione del tumore, non ci sono ancora studi che confermino un aumento della sopravvivenza globale quando le metastasi vengono identificate o trattate precocemente (3,9,12). Un ulteriore aspetto da considerare per una più completa analisi della sopravvivenza è quello della struttura che ha fornito l’assistenza ai pazienti. È noto quanto il livello di specializzazione dell’ospedale faccia la differenza in termini di prognosi, soprattutto dei pazienti oncologici (30). Un’analisi ad hoc su questo aspetto sarà in futuro necessaria per permettere una più approfondita interpretazione dei risultati di sopravvivenza.

Nell’anno dopo il ricovero indice, per ogni paziente della coorte, la spesa per il SSN è stata in media di € 22.067 (Tab. II). Più della metà del costo totale è dovuta al consumo di farmaci in cui le terapie antineoplastiche (Tab. III Supplementare) hanno influito per quasi il 90%. Seguono i ricoveri ospedalieri (regime ordinario e day hospital), con una spesa media pro capite di € 8.897, e le prestazioni specialistiche ambulatoriali, che hanno contribuito solo per il 4,9% della spesa totale, di cui il 26,9% per terapia antineoplastica. Tutti i costi presentati sono da ascriversi all’assistenza unicamente a carico del SSN, rendendo inevitabile la perdita di una piccola percentuale di spesa dovuta alle cure private (31). Inoltre, i dati relativi alla terapia sistemica risultano sottostimati rispetto alla pratica clinica attuale, sia nel database della farmaceutica sia in quello della specialistica ambulatoriale. Tra le terapie analizzate mancano alcuni farmaci che, nel periodo in studio, potevano essere già in uso. Infatti, gli studi basati sui flussi amministrativi farmaceutici correnti inevitabilmente non riescono a tracciare i farmaci per via endovenosa (p. es., temsirolimus, bevacizumab), che sono somministrati soprattutto in ambiente ambulatoriale e la cui specifica classe di rimborsabilità non viene registrata nei database amministrativi. Allo stesso modo, per motivi di regime di rimborsabilità, alcuni farmaci orali non rientrano in tali flussi (p. es., cabozantinib è entrato in fascia H, erogabile al paziente, dal dicembre 2017).

Un’analisi più dettagliata del consumo di risorse e dei costi a carico del SSN per i pazienti con mRCC nei 365 giorni successivi alla data indice è stata fatta per singolo flusso amministrativo. All’88,1% della coorte è stato erogato almeno un trattamento farmacologico. Il 39,3% (n = 33) dei soggetti è stato trattato con almeno un farmaco antineoplastico, precisamente 8,7 confezioni medie per paziente, per una spesa media pro capite di € 10.831. Di questi 33 pazienti, il 21,4% ha ricevuto almeno una prescrizione di sunitinib (spesa media per paziente di € 6.500), seguito da pazopanib erogato all’11,9% della coorte (€ 1.588), quindi da axitinib (9,5%; € 1.484), everolimus (6,0%; € 712) e sorafenib (2,4%; € 420). Nonostante oggi lo scenario terapeutico del mRCC sia cambiato sensibilmente rispetto al periodo in analisi, alcuni nuovi trattamenti sistemici per la malattia avanzata o metastatica (4,5,20,21,29) non sarebbero comunque tracciabili tramite i flussi amministrativi della farmaceutica (p. es., nivolumab). La tendenza prescrittiva dei farmaci erogati ai pazienti visibili tramite database amministrativi è coerente con la letteratura e le Linee Guida per il periodo 2015-2016 (3,6,14). Infatti, sunitinib e pazopanib, raccomandati in prima e in seconda linea, sono stati prescritti maggiormente, seguiti da axitinib ed everolimus (tra le principali opzioni per la seconda linea). Un altro dato assente nei flussi amministrativi sanitari che non permette la completezza delle informazioni sulla farmaceutica di questi pazienti è la linea di terapia che, in mancanza di elementi clinici, non è stata prevista in questa analisi. L’introduzione dell’immunoterapia tra le possibilità terapeutiche ha determinato un importante cambio di paradigma, facendo procedere in parallelo evidenze cliniche, raccomandazioni degli esperti e Linee Guida (14). Risulta, però, necessario considerare, insieme ai modelli prognostici clinico-laboratoristici (9,12,17,32) e ai fattori di rischio secondo MSKCC e IMDC, anche le comorbidità proprie del singolo paziente e la valutazione di costi, rimborsabilità e accessibilità, auspicando a una medicina sempre più personalizzata (3,8,12). I costi delle terapie farmacologiche per mRCC determinano un contesto di tensione a livello del budget sanitario, che sarebbe auspicabile ridurre, con una strategia globale e integrata nell’assistenza e nella cura, quindi dalla diagnostica, ai trattamenti e fino alle fasi terminali di malattia (2,7). A tal fine, un aiuto può essere fornito dalle analisi real-world. Nello specifico, tramite i database amministrativi è possibile valutare il peso sul SSN di alcune prestazioni che possono individuare eventi collaterali imputabili o meno al trattamento specifico, ma questo tipo di studi non permette di definire un nesso di causalità tra le prestazioni erogate (p. es., tra l’erogazione di un farmaco e un’ospedalizzazione). Di seguito, si descrive l’impatto delle prestazioni sanitarie collaterali al trattamento specifico per i pazienti con mRCC all’interno del database ReS.

In generale, le terapie concomitanti impattano con percentuali di trattamento maggiori rispetto a quelle specifiche, a fronte di spese pro capite molto più basse. I più prescritti nell’anno di osservazione sono i farmaci per i disturbi correlati all’acidità, erogati nel 76,2% della coorte, per una spesa media a paziente di € 60, seguiti da antibatterici (60,7%; € 34) e antitrombotici (56,0%; € 126). L’analisi dei co-trattamenti mostra condizioni cliniche che possono avere differenti correlazioni. Alcune comorbidità possono essere determinate dall’elevata età media dei pazienti in studio ed essere già presenti prima dell’insorgenza del tumore stesso, come, per esempio, il diabete (antidiabetici erogati al 20% dei pazienti) o l’ipertensione (antipertensivi prescritti tra il 44% e il 20% dei soggetti) (1,2). Oppure, ancora, possono essere riferibili agli effetti avversi/tossicità conosciuti delle terapie antineoplastiche, come diarrea (antidiarroici al 26,2%), ipertensione (antipertensivi) o anemia (antianemici al 23%) (1,4,8,14). Infatti, come le caratteristiche intrinseche alla diagnosi, così anche gli effetti avversi e le complicanze devono essere parte integrante della cura del paziente con mRCC (1).

Il 91,7% della coorte è stato ricoverato almeno una volta nell’anno di studio in regime ordinario, generando una spesa media a paziente di € 9.305 e un costo medio per ricovero di € 3.947. La Tabella III mostra che i soggetti con mRCC sono stati prevalentemente ospedalizzati con DRG relativi a neoplasie/interventi a rene e vie urinarie (circa il 50% della coorte) e correlati a neoplasie dell’apparato respiratorio e muscolo-scheletrico/tessuto connettivo. I DRG che hanno determinato una spesa per ricovero superiore a € 10.000, anche se imputati a pazienti singoli, erano dovuti a linfoma e leucemia con interventi chirurgici maggiori (€ 13.006), interventi su pancreas e fegato (€ 12.993), interventi maggiori su intestino crasso e tenue (€ 11.318), resezione rettale (€ 11.203) e infezioni e infiammazioni respiratorie (€ 10.712) (Tab. IV Supplementare). Il 32,1% dei pazienti è stato ricoverato in regime di day hospital, con una spesa media per ricovero pari a € 864, principalmente per chemioterapia (10,7% pazienti) e neoplasie del rene e delle vie urinarie (4-7%) (Tab. V Supplementare). Le ospedalizzazioni hanno sicuramente individuato pazienti con malattia avanzata o fragilità e un’analisi delle cause specifiche potrebbe ricondurre anche a eventi avversi severi da farmaco (1). Tuttavia, non è possibile fornire dati certi di correlazione tra cause di ospedalizzazione e tossicità tramite i dati amministrativi.

L’82,1% della coorte si è affidato all’assistenza specialistica ambulatoriale di strutture ospedaliere, pubbliche o convenzionate. In particolare, il 44,0% dei pazienti è stato sottoposto a diagnostica per immagini di torace e addome (€ 102 medi pro capite). Questa pratica è in linea con quanto indicato nelle Linee Guida dei pazienti con mRCC in terapia sistemica (12), tuttavia il dato potrebbe risultare sottostimato, a causa dell’uso di prestazioni ambulatoriali private. Il 10,7% è stato trattato con radioterapia (24,3 prestazioni medie per utilizzatore nell’anno) e/o terapia antineoplastica (5,6 prestazioni), a fronte di una spesa media pro capite pari a € 284 e a € 6, rispettivamente.

Conclusioni

I dati a oggi disponibili su mRCC provengono da studi che si focalizzano su popolazioni selezionate e sottoposte a specifici trattamenti, esulando dalla visione complessiva dei pazienti con le loro comorbidità e i bisogni assistenziali (1,5,7,14,29). Nonostante gli enormi avanzamenti degli ultimi 15 anni nel campo della ricerca farmacologica e un altissimo grado di aderenza alle Linee Guida costantemente aggiornate e adottate dai clinici nella loro pratica quotidiana, una parte di pazienti trae ancora benefici limitati dalle terapie, a causa dei fenomeni di resistenza e tossicità (3,5,14). Inoltre, sono ancora molto poco studiati i pazienti più complicati (anziani e con fragilità) (6,8,20).

La disponibilità di dati relativi al carico assistenziale dei pazienti con mRCC, che siano registri o studi osservazionali retrospettivi o prospettici, può integrare e completare i risultati dei clinical trial con informazioni su popolazioni più eterogenee e sui costi (6,8,29), fornendo, così, ai clinici gli strumenti per scegliere il trattamento, le modalità e le tempistiche di somministrazione più opportune (3,8,10).

Il burden a carico del SSN individuato da questa analisi è da ascriversi non solo alla patologia neoplastica, ma anche all’età, al sesso e alle condizioni cliniche e alle comorbidità dei pazienti, sia al momento della diagnosi sia dopo l’inizio della terapia. Al fine di fornire una misura reale dell’impatto del paziente con mRCC e di rispondere ai bisogni di questa specifica popolazione, la real-world evidence può tenere conto dell’utilizzo eterogeneo delle terapie specifiche, ma anche dei ricoveri ospedalieri, delle prestazioni ambulatoriali e degli esami specialistici a carico del SSN, correlati o meno alla neoplasia (5-7).

Disclosures

Conflict of interest: The authros declare no conflict of interest.

Financial support: This research received no specific grant from any funding agency in the public, commercial, or not-for-profit sectors.