Le tempistiche autorizzative di AIFA: un confronto tra le due commissioni consultive e tecnico-scientifiche succedutesi nel periodo 2015-2020

Introduzione

Garantire una rapida immissione in commercio dei farmaci costituisce una sfida di primaria importanza che vede coinvolte sia l’agenzia europea dei medicinali (European Medicines Agency, EMA) sia le agenzie competenti di ogni singolo Paese (1).

L’EMA, sulla base di un favorevole profilo di rischio-beneficio, approva un farmaco a livello sovranazionale europeo, ma non ha competenza in termini di definizione del prezzo e dei regimi di rimborso, ai quali provvederanno, invece, le autorità regolatorie a livello nazionale (2).

Dal momento che, in ogni Paese, le tempistiche di immissione in commercio di un farmaco dipendono da diversi fattori, come, per esempio, la tipologia di procedure di rimborso in essere e/o eventuali vincoli economici di bilancio (3), il processo autorizzativo, inteso come il tempo che trascorre dall’approvazione dell’EMA alla disponibilità del farmaco per i cittadini, è caratterizzato da tempistiche che possono variare, anche sensibilmente, tra Paesi (4). Infatti, secondo quanto pubblicato dal rapporto dell’European Federation of the Pharmaceutical Industries and Associations (EFPIA) sugli indicatori Patients WAIT riferiti al periodo 2015-2017, l’Italia, in termini di tempo di accesso a un farmaco (misurato come il tempo che intercorre dalla pubblicazione della Gazzetta Ufficiale Europea, GUUE, alla reale disponibilità del farmaco per il paziente), si trova al quattordicesimo posto, con 402 giorni, rispetto alla Germania, che, invece, si posiziona al primo posto, con 119 giorni. Lo stesso rapporto mostra come, confrontando questi dati con quelli del precedente triennio, i tempi di accesso in Italia siano, anche se di poco, aumentati da 383 a 402 giorni (4).

In Italia, il processo autorizzativo dei farmaci rimborsati dal Servizio Sanitario Nazionale (SSN) è di competenza dell’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) ed è svolto secondo le modalità e i criteri indicati nella deliberazione CIPE n. 3/2001 (5). Nel processo di determinazione del prezzo e della classe di rimborsabilità dei farmaci, l’AIFA viene supportata dal Comitato Tecnico-Scientifico (CTS) e dal Comitato Prezzi e Rimborso (CPR) (breviter commissioni) (6). Per il dettaglio della procedura negoziale, che, per legge, prevede passaggi (step) sia valutativi che amministrativi, si rimanda a una precedente pubblicazione, condotta con l’obiettivo di stimare le tempistiche medie autorizzative dei farmaci rimborsati in Italia nel periodo 2015-2017 (1). Secondo i risultati di questa precedente analisi, la durata media della procedura negoziale di prezzo e rimborso, dall’apertura della procedura in CTS alla data di pubblicazione della determina di prezzo e rimborso (P&R) in Gazzetta Ufficiale (GU), è stata, su un campione di 85 farmaci, di 258 giorni, di cui 167 giorni per la valutazione delle commissioni CTS e CPR (1). La durata media della procedura autorizzativa ha richiesto tempistiche minori per i farmaci innovativi rispetto a quelli non innovativi (196 vs 272 giorni, p = 0,03), mentre i farmaci oncologici-oncoematologici, rispetto a quelli con indicazione per altre aree terapeutiche, hanno determinato tempistiche maggiori (326 vs 234, p = 0,0004) (1). Nonostante la differenza non sia statisticamente significativa, ai farmaci orfani è stata associata una maggiore tempistica autorizzativa rispetto a quelli non orfani (280 vs 251, p = 0,66) (1).

Costituendo un ampliamento e un aggiornamento della precedente (1), la presente analisi è stata condotta con l’obiettivo principale di confrontare, rispetto alle due ultime commissioni consultive e tecnico scientifiche succedutesi durante l’arco temporale 2015-2020, le tempistiche autorizzative di AIFA, dall’apertura in CTS alla pubblicazione in GU, per i farmaci di nuova registrazione con procedura centralizzata rimborsati in Italia. Sono state, inoltre, (obiettivo secondario) aggiornate e confrontate anno per anno le stime delle tempistiche autorizzative di AIFA dal 2016 al 2019.

Metodi

Processo negoziale

L’analisi delle tempistiche autorizzative è stata effettuata suddividendo la procedura negoziale di ogni farmaco in 5 distinti periodi, dove il punto di partenza coincide con l’apertura della procedura in CTS e il punto di conclusione con la pubblicazione della relativa determina in GU. La Figura 1 illustra la successione logico-formale dei 5 periodi. Il periodo 1 copre il tempo che intercorre tra l’apertura della procedura in CTS e il parere della stessa commissione, mentre il successivo periodo 2 riguarda il tempo necessario al CPR per raggiungere l’accordo negoziale. Questi due primi periodi (1-2) determinano la fase di assessment (valutazione) di un farmaco. Il periodo 3 determina il tempo necessario al Consiglio di Amministrazione (CdA) di AIFA per ratificare l’accordo negoziale, mentre i periodi 4 e 5 coprono, rispettivamente, il tempo necessario per istruire la determina da parte di AIFA e la relativa pubblicazione in GU. Nel loro insieme, questi ultimi 3 periodi (3-5) determinano la fase di post-assessment del farmaco, dove le attività di ratifica, istruzione e pubblicazione determinano la tempistica amministrativa del processo negoziale.

Di fatto, la definizione e la successione logico-formale dei 5 periodi riflettono la metodologia adottata nella precedente pubblicazione, escludendo, però, rispetto a quest’ultima, la stima delle tempistiche che intercorrono dalla pubblicazione dell’Autorizzazione In Commercio (AIC) europea in GUUE alla sottomissione del dossier da parte dell’azienda e da quest’ultima all’apertura della pratica in CTS (1). Ciò è stato fatto in quanto, per i farmaci di ultima approvazione, non viene più riportata la data di ricezione della documentazione cartacea da parte di AIFA, rendendo, di fatto, impossibile la corretta stima di queste tempistiche.

Analisi statistica

I dati riportati nel testo e nelle Tabelle sono presentati come media (± deviazione standard) o come valore percentuale, a seconda dei casi. La significatività delle differenze tra gruppi è stata valutata col Mann-Whitney test. I valori con p<0,05 sono stati considerati statisticamente significativi.

Risultati

Endpoint secondario

Dei 298 farmaci presenti nel database, 133 hanno soddisfatto i requisiti per il calcolo dell’endpoint secondario. Di questi, 76 (57,1%) sono farmaci rimborsati in classe H e 57 (42,9%) in classe A. I farmaci oncoematologici rappresentano circa un terzo del campione (n = 40). Sono 54 (40,6%) i farmaci con indicazione per il trattamento di una malattia rara, di cui due terzi (66,7%) orfani. A 31 farmaci (23,3%) è stata riconosciuta l’innovatività, di cui oltre la metà (61%) con indicazione per il trattamento di malattie oncologiche. Alla luce delle condizioni negoziali riportate in GU per quasi il 90% dei farmaci (n = 117), sono stati negoziati uno sconto confidenziale per le strutture pubbliche e/o un MEA (payment by results, capping, budget cap, cost sharing, accordo prezzo-volume, ecc.). Infine, a 56 farmaci (42,1%) è stato applicato un registro di monitoraggio web-based.

Nel quadriennio vengono mediamente rimborsati circa 33 farmaci all’anno, con un picco di 49 nel 2017 e un minimo di 24 nel 2016 (Fig. 2). La durata media delle tempistiche autorizzative (periodo 1-5) aumenta nei 4 anni, con un tasso medio annuo del 16,8%, passando da 228 (ds±86) giorni nel 2016 a 363 (ds±199) giorni nel 2019 (p = 0,002) (Tab. III). L’andamento mostra una lieve flessione nel 2018, per, poi, riprendere a salire nel 2019 (Tab. III). Dal momento che le tempistiche associate alla fase di post-assessment rimangono quasi invariate nei quattro anni, l’aumento del tempo assorbito dalla procedura autorizzativa è determinato esclusivamente dalla fase di assessment. Quest’ultima, infatti, mostra un tasso medio di crescita annuo del 24,6%, passando da 139 (ds±73) giorni nel 2016 a 281 (ds±188) giorni nel 2019 (p = 0,001) (Tab. III).

Periodi	2016	2017	2018	2019
	(24 farmaci)	(49 farmaci)	(31 farmaci)	(29 farmaci)
Periodo 1-5
– media	228	293	274	363
– dev. std.	±86	±167	±81	±199
Periodo 1-2 (assessment)
– media	139	200	169	281
– dev. std.	±73	±160	±78	±188
Periodo 3-5 (post-assessment)
– media	89	94	104	82
– dev. std.	±29	±37	±50	±33

Periodi	2016	2017	2018	2019
	(24 farmaci)	(49 farmaci)	(31 farmaci)	(29 farmaci)
CTS (periodo 1)
– media	51	96	30	48
– dev. std.	±58	±147	±55	±127
CPR (periodo 2)
– media	88	103	139	233
– dev. std.	±58	±65	±70	±147

Scomponendo, infine, la fase di assessment in funzione dei tempi assorbiti dal CTS (periodo 1) e dal CPR (periodo 2), si osserva come sia quest’ultimo ad aver determinato l’allungamento delle tempistiche autorizzative (Tab. IV). Infatti, dagli 88 giorni del 2016 si passa ai 233 giorni del 2019 (tasso medio annuo del 38,3%). Invece, i tempi associati al CTS, salvo un picco nel 2017, rimango quasi invariati.

Discussione

Come già indicato nel testo, il presente lavoro costituisce un ampliamento e un aggiornamento di una precedente analisi pubblicata nel 2018, anch’essa finalizzata a esaminare le tempistiche autorizzative di AIFA (1).

In questa sede, a differenza di quanto fatto precedentemente, si è cercato, con tutti i limiti del caso, di confrontare le tempistiche autorizzative di AIFA associate alle due ultime commissioni consultive e tecnico-scientifiche succedutesi durante l’arco temporale 2015-2020. La commissione 2018-2020 ha evidenziato un aumento di 45 giorni (p = 0,071) del processo negoziale rispetto alla commissione 2015-2018. Tale differenza è spiegata principalmente dal maggiore tempo assorbito dalla fase di assessment, caratterizzata da un incremento di 63 giorni (208 giorni vs 145 giorni; p = 0,016). Inoltre, se si focalizza l’attenzione sui due periodi che compongono la fase di assessment, si può notare come sia aumentato il divario tra i tempi assorbiti da CTS e CPR 2018-2020 rispetto a quelli assorbiti da CTS e CPR 2015-2018. Per questi ultimi, la differenza era di 29 giorni, a fronte di una attività del CPR di 87 giorni e del CTS di 58 giorni, mentre, per la commissione 2018-2020, la differenza tra tempi assorbiti da CPR (175 giorni) e CTS (33 giorni) aumenta a 142 giorni. Questa significativa differenza potrebbe trovare parte della sua spiegazione nella crescita percentuale del numero di farmaci oncologici e/o innovativi sul totale dei farmaci rimborsati dalla commissione 2018-2020 rispetto alla commissione 2015-2018. Parte dell’aumento delle tempistiche autorizzative potrebbe essere determinato anche da una maggiore difficoltà di trovare un accordo negoziale in grado di soddisfare, da una parte, il contenimento dei costi promosso da AIFA e, dall’altra, il ritorno dell’investimento economico in ricerca e sviluppo promosso dalle aziende farmaceutiche. Questa maggiore difficoltà nel trovare un accordo negoziale può essere letta alla luce di un maggiore ricorso agli sconti negoziali rispetto ai MEA da parte della commissione 2018-2020, che, probabilmente, ha preferito promuovere una politica di sconti ex-ante piuttosto che di sconti ex-post e potenziali come i MEA. In tale scenario, potrebbe, però, avvenire che le scontistiche richieste dalla commissione siano superiori al margine di trattativa che l’azienda farmaceutica capogruppo concede all’affiliata italiana, innescando una serie di lunghi colloqui intra-gruppo e di vari appuntamenti in CPR, allungando, di conseguenza, le tempistiche negoziali.

L’analisi secondaria mostra, nel quadriennio, un costante trend di crescita del tempo medio del processo di negoziazione, che passa da 228 giorni nel 2016 a 363 giorni nel 2019. La fase di post-assessment (periodo 3-5), dal momento che è caratterizzata da attività di natura amministrativa (ratifica dell’accordo negoziale e pubblicazione della determina), non mostra particolari scostamenti nel quadriennio, mentre l’aumento delle tempistiche è da attribuirsi alla fase di assessment, vale a dire alla fase in cui vengono svolte le attività valutative e negoziali da parte del CTS prima e del CPR poi. Realisticamente, l’aumento di queste tempistiche dovrebbe essere correlato alla crescente complessità dello scenario che CTS e CPR si trovano a fronteggiare; uno scenario caratterizzato da nuove terapie che arrivano sul mercato, dalla valutazione del loro corretto place in therapy, dalla valutazione della presenza o meno di un valore terapeutico aggiunto oppure dall’eccessiva distanza tra prezzo proposto dall’azienda farmaceutica in relazione al valore terapeutico attribuito al farmaco (13). Se così fosse, tutti questi elementi che determinano la complessità dello scenario dovrebbero agire simultaneamente sull’aumento delle tempistiche negoziali; in realtà, ciò sembrerebbe avvenire solo in parte. Infatti, se si focalizza l’attenzione sulle tempistiche assorbite mediamente nei 4 anni dal CTS e dal CPR, si osserva come solo quest’ultimo sia caratterizzato da un costante aumento (tasso medio annuo del 38,3%), quasi a sottintendere che sia principalmente la crescente complessità del processo di definizione dell’accordo sul prezzo e/o sulle condizioni generali di rimborso dei farmaci tra AIFA e le aziende farmaceutiche ad allungare le tempistiche autorizzative.

I risultati dell’analisi qui proposta devono essere letti alla luce di alcune osservazioni. Le tempistiche autorizzative, come indicato nella sezione Metodi, sono state calcolate in riferimento alla successione di 5 periodi, dall’apertura della procedura in CTS (periodo 1) alla pubblicazione della relativa determina in GU (periodo 5). A differenza della precedente pubblicazione, non è stato volutamente considerato, nell’analisi, il tempo che intercorre dalla data di pubblicazione della GUUE, successiva al parere favorevole del CHMP, alla data di apertura della procedura in CTS, perché, attualmente, non è più possibile tracciare la data di sottomissione della domanda di rimborsabilità e prezzo da parte dell’azienda farmaceutica. Senza questa informazione, il tempo che intercorre tra pubblicazione in GUUE e apertura in CTS potrebbe risentire di bias non rilevabili, dovuti a specifiche scelte o a ritardi delle stesse aziende farmaceutiche nel sottomettere la domanda di P&R.

Dal momento che, dalle fonti informative utilizzate, non è stato possibile identificare eventuali periodi in cui il processo di assessment è stato momentaneamente sospeso da parte del CTS o del CPR, in attesa di ricevere informazioni dall’azienda farmaceutica oppure per richiesta della stessa, è stato assunto che i tempi che intercorrono tra i primi due periodi fossero interamente attribuiti a CTS e CPR. Questa scelta potrebbe aver aumentato la stima delle tempistiche a carico di AIFA, ma, nell’ipotesi che tale bias si possa presentare per ogni farmaco esaminato, si ritiene che tale errore di fatto non modificherebbe il trend di aumento delle tempistiche autorizzative osservate nel quadriennio e i risultati del confronto tra le commissioni attuali e precedenti.

L’analisi degli andamenti temporali potrebbe essere, inoltre, influenzata da elementi straordinari come, per esempio, la sospensione delle attività di CTS e CPR nel 2018 a causa della nomina e dell’insediamento delle nuove commissioni oppure, ancora, la mancanza del Presidente del CdA per un periodo di circa 5 mesi tra novembre 2016 e marzo 2017.

Infine, da un punto di vista esclusivamente metodologico, il non aver potuto includere nell’analisi il differenziale tra prezzo negoziato e prezzo richiesto potrebbe aver escluso un importante parametro per spiegare la variabilità e l’aumento dei tempi assorbiti dal CPR.

Conclusioni

La sfida che fronteggia AIFA è riuscire a coniugare innovazione e sostenibilità, garantendo ai cittadini farmaci innovativi, valutandone contestualmente l’efficacia terapeutica e il rapporto costo/beneficio (14,15). Questa attività richiede un investimento di tempo che si è cercato di misurare in questa sede. Analizzare ogni periodo di una procedura lunga e complessa, come quella che porta alla rimborsabilità di un farmaco, ha permesso di mettere in evidenza quali attività specifiche determinino, in maniera più o meno significativa, variazioni sulla durata del processo stesso.

Si ritiene, infine, che tali misurazioni siano utili a tutti gli attori del SSN, ad AIFA per efficientare il processo di autorizzazione, alle aziende farmaceutiche per pianificare le proprie strategie di accesso al mercato, alle strutture ospedaliere e ai cittadini per essere consapevoli delle tempistiche di disponibilità di un nuovo farmaco.

Disclosures

Conflict of interest: The authors declare no conflict of interest.

Financial support: This research received no specific grant from any funding agency in the public, commercial, or not-for-profit sectors.