Personalizzazione della terapia ormonale per le donne affette da malattia del rene policistico autosomico dominante (ADPKD): strategie attuabili e prospettive future

Ormoni steroidei e regolazione riproduttiva

Gli ormoni steroidei, compresi estrogeni e progesterone, svolgono un ruolo cruciale nella regolazione della riproduzione mammaliana, specialmente nello sviluppo e nella funzione dell’utero. Operando principalmente attraverso il controllo della trascrizione genica all’interno dell’utero, questi ormoni esercitano i loro effetti attraverso recettori specifici, agendo come fattori di trascrizione nucleari. La loro attività regolatrice è innescata dal legame delle molecole steroidee, avviando una cascata di eventi che influenzano la trascrizione genica. L’estradiolo, l’estrone e l’estrone solfato, variando in proporzioni in base al ciclo riproduttivo, rappresentano i principali estrogeni nella donna. Gli estrogeni ricoprono ruoli cruciali nei processi cellulari, inclusa la regolazione della proliferazione cellulare (8). Il progesterone endogeno subisce trasformazioni metaboliche in tre metaboliti biologicamente attivi. Circa il 50% viene convertito in 5α-diidroprogesterone nel corpo luteo, il 35% subisce un metabolismo epatico a 3β-diidroprogesterone e il 10% si trasforma in 20α-diidroprogesterone (9). I recettori degli estrogeni (ER), specificamente ER-alfa e ER-beta negli epatociti, inducono effetti diretti e indiretti sulla proliferazione cellulare. Il legame degli estrogeni a questi recettori può influenzare direttamente la trascrizione genica correlata alla proliferazione cellulare, promuovendo la progressione cellulare attraverso la fase G1. Indirettamente, gli estrogeni stimolano inoltre la trascrizione e il rilascio di fattore di crescita epatocitario (HGF) e di fattore di crescita simile all’insulina (IGF), amplificando il meccanismo di crescita cellulare. Gli estrogeni interagiscono inoltre anche con altre vie di attivazione della proliferazione cellulare (10). Al contrario, non ci sono dati nella letteratura che dimostrino il ruolo primario del progesterone nella crescita delle cisti epatiche.

Dispositivo intrauterino al rame

L’ADPKD presenta sfide uniche nella gestione delle esigenze contraccettive. In tale contesto, il dispositivo intrauterino (IUD) al rame emerge come la scelta d’elezione: essendo l’unica opzione non ormonale attualmente disponibile e non interferendo con la funzione renale, rappresenta il gold-standard per la contraccezione in questa popolazione (19-22). L’IUD al rame, approvato dalla FDA nel 1988, è un contraccettivo a lunga durata composto da un device a forma di T in polietilene avvolto in filo di rame (19). Sebbene i meccanismi d’azione specifici degli IUD non medicati siano ancora in parte sconosciuti, si ritiene che creino un ambiente sfavorevole per la fecondazione senza inibire l’ovulazione. Il rilascio di ioni di rame inibisce la mobilità degli spermatozoi, mentre la risposta infiammatoria provocata dalla presenza del dispositivo estraneo da un lato presenta un effetto spermicida e, dall’altro, genera un ambiente ostile per la fecondazione stessa.

È importante notare che l’uso dell’IUD al rame potrebbe non essere efficace per alcune patologie ginecologiche comuni che richiedono trattamenti ormonali, come l’endometriosi, la dismenorrea, l’amenorrea e la sindrome dell’ovaio policistico (SOP) (23). Gli IUD al rame rappresentano comunque un’alternativa efficace nei casi di trattamento ormonale controindicato, come l’ipertensione, l’obesità, il cancro al seno, la trombosi venosa profonda e i tumori epatici benigni e maligni, come l’iperplasia nodulare focale, l’adenoma epatocellulare e l’epatocarcinoma (24).

Nonostante la sua efficacia, l’IUD al rame può causare effetti collaterali come perdite di sangue, dispareunia, crampi e vaginite, ma la maggior parte di essi tende a migliorare nel tempo. Le complicanze legate all’inserimento dell’IUD, come il rischio di malattia infiammatoria pelvica e la perforazione uterina, sono rare, ma vanno prese in considerazione. Questo dispositivo, infine, è controindicato nel caso di anomalie strutturali uterine (utero bicorno, fibromi uterini, ecc.) (21).

Dispositivi intrauterini a base di levonorgestrel

I dispositivi intrauterini a base di levonorgestrel (LNG-IUD) stanno emergendo come una promettente opzione terapeutica per diverse condizioni ginecologiche tra le donne affette da ADPKD. La loro variabilità di dosaggi e durata consente una personalizzazione del trattamento in base alle esigenze specifiche di ogni paziente.

Il LNG-IUD da 52 mg, uno dei più diffusi, rilascia quotidianamente 20 mcg di LNG. Varianti come Mirena e Liletta, approvate dalla FDA, possono essere utilizzate fino a 8 anni, garantendo un trattamento a lungo termine affidabile. Un’altra opzione è il LNG-IUD contenente 19,5 mg di LNG (Kyleena), che rilascia 13 mcg al giorno e può anch’esso essere utilizzato per un massimo di 8 anni. Il LNG-IUD da 13,5 mg (Skyla), o “LNG-IUD a basso dosaggio”, rilascia 8 mcg di LNG al giorno e ha una durata di utilizzo limitata a 3 anni consecutivi.

Questi dispositivi agiscono principalmente addensando il muco cervicale e modificando il pattern dell’endometrio (22-25). Sebbene possano occasionalmente sopprimere l’ovulazione, la maggior parte delle donne continua a ovulare con il LNG-IUD, soprattutto con quello a basso dosaggio (22). L’amenorrea è spesso osservata durante l’uso del dispositivo.

Oltre alla contraccezione, i LNG-IUD sono efficaci nel trattamento di varie patologie ginecologiche. Per esempio, il LNG-IUD da 52 mg è considerato il trattamento standard non chirurgico per patologie endometriali come l’iperplasia endometriale e il carcinoma endometrioide di grado 1 (24,25). È inoltre efficace nel ridurre il sanguinamento mestruale abbondante (HMB), nel trattamento del dolore correlato all’endometriosi (25-29) e nella riduzione del volume uterino in pazienti affette da adenomiosi e fibromi uterini (28).

Tuttavia, è importante tenere conto degli effetti collaterali associati ai LNG-IUD, tra cui cefalea, nausea, tensione mammaria e diminuzione della libido, dovuti principalmente al progestinico.

Contraccettivi orali combinati (COC) estroprogestinici

I contraccettivi orali combinati (COC) agiscono sopprimendo l’ovulazione attraverso l’inibizione dell’ormone rilasciante gonadotropina (GnRH) nell’ipotalamo, che, a sua volta, inibisce l’ormone follicolo-stimolante (FSH) e l’ormone luteinizzante (LH), interrompendo l’impulso di LH a metà ciclo ovarico. Inoltre, causano l’atrofia dell’endometrio, aumentano lo spessore del muco cervicale e compromettono la mobilità tubarica, contribuendo tutti insieme all’effetto contraccettivo. Sul mercato attuale, esiste una vasta gamma di COC che differiscono per tipo e dosaggio di progesterone ed estrogeno. I COC offrono numerosi benefici non contraccettivi, tra cui il sollievo dal dolore pelvico associato all’endometriosi, il trattamento dei segni correlati alla sindrome dell’ovaio policistico (acne e irsutismo) e la riduzione della dismenorrea, della menometrorragia e, conseguentemente, dell’anemia da carenza di ferro. Inoltre, riducono il rischio di cancro ovarico, del colon-retto e dell’endometrio, oltre a ridurre il rischio di patologia benigna al seno e di cisti ovariche (30-34).

Tuttavia, le malattie epatiche costituiscono una controindicazione per l’uso dei COC, pertanto non possono essere somministrati alle pazienti affette da ADPKD con coinvolgimento epatico (24). Uno studio recente ha infatti evidenziato un aumento del volume cistico epatico nelle donne in premenopausa affette da malattia epatica policistica in associazione con l’uso dei COC, con un incremento del 15,5% del volume epatico nel corso di 10 anni di utilizzo. In conclusione, è fortemente sconsigliato il loro utilizzo nelle pazienti affette da ADPKD con coinvolgimento epatico di malattia (35).

Anello vaginale contraccettivo

L’anello vaginale rappresenta un’opzione ormonale combinata con un meccanismo d’azione analogo a quello della pillola estroprogestinica e in particolare la soppressione dell’ovulazione. Questi dispositivi, composti da anelli di polimero plastico, rilasciano etinilestradiolo e il progestinico di terza generazione (etonogestrel), assorbendo direttamente gli ormoni attraverso la mucosa vaginale nella circolazione sanguigna sistemica. Vengono mantenuti in posizione per 21 giorni e rimossi per 7 giorni e, durante la settimana di interruzione, si verifica un sanguinamento endometriale. Gli effetti collaterali sono simili a quelli delle pillole contraccettive orali combinate (COC), compresi cefalea, sensibilità al seno, nausea, cambiamenti del tono dell’umore e secrezione vaginale (24,36,37). Le controindicazioni sono parimenti simili, incluse un BMI elevato, emicrania, anamnesi di trombosi venosa profonda, ipertensione e cancro al seno (24). Di particolare rilievo per questa review è la caratteristica chiave degli anelli vaginali: il loro assorbimento locale, che comporta un rischio inferiore di effetti avversi sistemici legati agli estrogeni. Tale assorbimento permette di bypassare il passaggio gastrointestinale ed epatico, mantenendo livelli stabili di estrogeni nel corso della giornata. Questa peculiare caratteristica rende gli anelli vaginali l’unica opzione ormonale che potrebbe essere considerata per le donne con ADPKD. Grazie al loro dosaggio ormonale sistemico inferiore, consegnato a livelli stabili e bypassando il metabolismo epatico, potrebbero rappresentare una possibilità di trattamento personalizzato e mirato in casi selezionati, sottoposti a un rigoroso follow-up (38).

Contraccettivi a base di solo progestinico (POP)

I contraccettivi a base di solo progestinico rappresentano un’alternativa più sicura rispetto ai tradizionali metodi che coinvolgono estrogeni esterni, come l’etinilestradiolo. Conosciuti come progestin-only pills (POP), sono ampiamente adottati per la loro natura non invasiva e la facilità di reversibilità come metodo contraccettivo. I POP agiscono inibendo l’ovulazione e modificando il muco cervicale. Il desogestrel 75 mg, somministrato in modo continuativo per 28 giorni, ha dimostrato risultati ottimali, con un tasso di inibizione dell’ovulazione del 99%. Questi farmaci sono considerati la scelta primaria per la contraccezione ormonale in specifiche categorie di pazienti, come le donne più anziane e le donne in fase di allattamento (39,40). A differenza delle pillole contraccettive combinate (COC), i POP possono essere utilizzati in sicurezza da donne con diagnosi di trombofilia. Tuttavia, alcune controindicazioni restano valide, come pazienti con malattia tromboembolica venosa, sanguinamento vaginale non indagato, malattia epatica grave e individui con tumori sensibili agli ormoni sessuali.

Studi hanno evidenziato che i tassi di inibizione dell’ovulazione sono simili tra i COC e i POP contenenti desogestrel. Inoltre, alcuni Autori considerano le pillole a base di solo progesterone come trattamento gold-standard per l’endometriosi (41). Per quanto riguarda le pazienti con sindrome dell’ovaio policistico (PCOS), mentre i COC rappresentano la terapia di elezione, i POP sono raccomandati solo in caso di controindicazioni ai COC, specialmente per le donne desiderose di contraccezione con sintomi correlati all’iperandrogenismo (42).

Considerando il profilo di sicurezza dei POP, in particolare per quanto riguarda il rischio trombotico e l’azione limitata del progesterone sul sistema renina-angiotensina-aldosterone, le pazienti con ADPKD senza coinvolgimento epatico possono trarre beneficio dal loro utilizzo. Tuttavia, è essenziale un bilancio accurato tra rischi e benefici, accompagnato da un consenso informato e da un rigoroso follow-up.