Complicanze infettive nel ricevente di trapianto renale

Citomegalovirus

Il CMV è un herpesvirus umano ubiquitario, con un tasso di sieroprevalenza del 30-97% (19,20). Il rischio di infezione o di malattia da CMV dopo il trapianto è determinato principalmente dallo stato sierologico del CMV del donatore e del ricevente (dal rischio più alto a quello più basso: D+/R−, D+/R+, D−/R+, D−/R−) (20,19). Con le attuali strategie preventive, l’incidenza è di circa il 17-37%, con il rischio più elevato nei primi 100 giorni (21).

Le strategie chiave per la prevenzione del CMV sono la profilassi universale, la terapia preventiva e un approccio ibrido noto come “sorveglianza dopo la profilassi” (20).

Il valganciclovir orale è il farmaco di profilassi più comunemente utilizzato, con una dose raccomandata di 900 mg al giorno e una riduzione della dose per la disfunzione renale (19,20). La maggior parte delle Linee Guida raccomanda 100 giorni di profilassi per i pazienti a rischio intermedio e 200 giorni di profilassi per i pazienti ad alto rischio (22). La malattia da CMV può colpire molti organi, più comunemente il tratto gastrointestinale, il fegato, il pancreas e il polmone. L’infezione e la malattia da CMV sono state associate a un rischio più elevato di mortalità e di perdita del trapianto (23).

La gestione del CMV prevede la riduzione dell’immunosoppressione e la terapia antivirale. Gli antimetaboliti possono essere interrotti o ridotti, a seconda del profilo immunologico del ricevente. La terapia di prima linea per il CMV è valganciclovir o ganciclovir per via endovenosa. Gli agenti di seconda linea utilizzati in caso di infezione resistente includono foscarnet, ganciclovir ad alte dosi e cidofovir, il cui utilizzo è comunque limitato a causa della loro tossicità. La recente introduzione di nuovi agenti tra cui maribavir e letermovir nonché l’uso della terapia adottiva con cellule T possono migliorare l’esito delle infezioni resistenti nei pazienti sottoposti a trapianto di organo solido.

Letermovir blocca l’enzima del CMV denominato “terminasi”, coinvolto nell’impacchettamento del DNA nei rivestimenti proteici del virus. Bloccando l’enzima, il farmaco impedisce al virus di svilupparsi correttamente e di infettare altre cellule.

La Commissione Europea ha autorizzato l’immissione in commercio di letermovir per la profilassi della riattivazione dell’infezione da CMV e della malattia da CMV negli adulti CMV-positivi sottoposti a trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche (HSCT). Inoltre, in Europa, USA e Giappone, il farmaco ha ottenuto la designazione di farmaco orfano per la prevenzione della malattia da CMV nelle popolazioni a rischio.

Poliomavirus

Il poliomavirus BK è un poliomavirus umano la cui infezione primaria si verifica durante l’infanzia, con l’80-90% di adulti esposti (24). Il virus rimane latente nei tubuli renali e nell’uroepitelio.

Negli ospiti immunocompromessi, la malattia può progredire da viruria asintomatica a viremia e malattia invasiva d’organo. Tra quelli con viruria persistente ed elevata carica virale urinaria, il 10-20% sviluppa viremia dopo poche settimane. La nefropatia associata al poliomavirus BK si verifica in pazienti con viremia persistente ad alto titolo, tipicamente > 10.000 copie/mL, ed è riscontrata nell’1-10% di tutti i pazienti sottoposti a trapianto di rene (24,25). Si verifica più comunemente nel primo anno post-trapianto, quando il grado di immunosoppressione è massimo. Le attuali Linee Guida raccomandano uno screening post-trapianto di routine per la viremia BK mensilmente per 9 mesi e poi ogni 3 mesi fino a 2 anni dopo il trapianto. La biopsia renale rappresenta il gold standard per la diagnosi di nefropatia da poliomavirus BK ed è utile per valutare la gravità della malattia, la cronicità e il rigetto concomitante. La pietra angolare della gestione della viremia e della nefropatia da BK è la riduzione dell’immunosoppressione (26). Altri trattamenti aggiuntivi utilizzati con vari gradi di successo includono immunoglobuline per via endovenosa, leflunomide e cidofovir (24), anche se non è dimostrata la loro superiorità rispetto alla sola riduzione dell’immunosoppressione (27).

La perdita del trapianto si verifica nel 15-50% dei casi di nefropatia associata a poliomavirus BK. Il ruolo della nefrectomia prima di un secondo trapianto non è ben definito, ma può essere preso in considerazione nei pazienti con viremia persistente (28).

Infezioni del tratto urinario

Le infezioni del tratto urinario sono le infezioni più comuni nei pazienti sottoposti a trapianto di rene. Si verificano più comunemente nel primo anno dopo il trapianto, con una prevalenza che varia ampiamente dal 7% all’80% (29) e con un’incidenza maggiore nelle donne. I batteri Gram-negativi sono responsabili del 90% dei casi e tra questi Escherichia coli è il più comune (30). Oltre a questo, Pseudomonas aeruginosa, stafilococchi coagulasi-negativi ed Enterobacter cloacae sono gli altri più comuni isolati nelle prime 3-5 settimane post-trapianto, mentre Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium e Klebsiella pneumoniae sono gli altri più comuni isolati dopo 6 settimane post-trapianto (31).

Le infezioni delle vie urinarie post-trapianto di rene possono essere classificate come batteriuria asintomatica, infezioni delle vie urinarie non complicate/cistite semplice, infezioni delle vie urinarie complicate/pielonefrite o infezioni delle vie urinarie ricorrenti. La batteriuria asintomatica viene diagnosticata mediante un’urinocoltura di screening senza sintomi concomitanti. Le attuali Linee Guida sconsigliano l’esecuzione di colture di urina di sorveglianza o il trattamento della batteriuria asintomatica nella maggior parte dei pazienti sottoposti a trapianto di rene. Tuttavia, se due campioni di urina consecutivi contengono una carica > 10⁵ di unità formanti colonie (UFC) dello stesso uropatogeno nei primi 2 mesi successivi al trapianto, può essere necessario un trattamento antibiotico per 5 giorni (32).

Le IVU non complicate vengono diagnosticate in pazienti con sintomi del tratto urinario inferiore e un’urinocoltura positiva. I riceventi di trapianto con sintomi clinici di cistite possono essere trattati con antibiotici orali a base dell’organismo isolato per 5-7 giorni (32). Le infezioni delle vie urinarie complicate si presentano con sintomi sistemici (febbre, brividi, malessere, nausea, vomito) e/o dolore a carico dell’allotrapianto con un’urinocoltura positiva. La batteriemia può essere presente in circa il 10% dei casi. Il trattamento comprende antibiotici parenterali empirici ad ampio spettro, che possono essere ridotti al trattamento definitivo una volta identificati i microorganismi responsabili e la loro sensibilità (32).

Le IVU ricorrenti sono definite come tre o più episodi in 1 anno o due o più episodi in 6 mesi. L’ostruzione delle vie urinarie dovuta a stenosi o calcoli, stent urinari a permanenza, cisti renali complesse, reflusso vescico-ureterale e disfunzione vescicale possono provocare infezioni delle vie urinarie ricorrenti. La profilassi antibiotica ha un’efficacia limitata nei pazienti sottoposti a trapianto di rene (33) e aumenta il rischio di insorgenza di farmacoresistenze.

IVU causate da organismi multiresistenti, come enterobatteriacee produttrici di beta-lattamasi a spettro esteso (ESBL) o di carbapenemasi, Pseudomonas aeruginosa carbapenemasi-produttori e/o MDR, Acinetobacter bawmannii MDR, stafilococchi meticillino-R ed enterococchi vancomicino-R, stanno aumentando in pazienti sottoposti a trapianto di rene. Questo comporta la necessità di ricorrere a farmaci preziosi dal punto di vista ecologico (carbapenemi) o a farmaci “abbandonati”, in quanto gravati da importanti effetti collaterali (p. es., colistina). La fosfomicina e la nitrofurantoina sono agenti orali che mantengono un’attività antimicrobica ad ampio spettro e possono essere utilizzati con giudizio nei pazienti con cistite (29).

Complessivamente, si può affermare che il trattamento delle infezioni batteriche nel paziente trapiantato di rene non sempre prevede l’impiego di una terapia antibiotica o che comunque la terapia antibiotica rappresenta una delle armi da utilizzare ma in associazione con altri provvedimenti (isolamento da contatto di pazienti portatori di patogeni multiresistenti, corretta gestione dei device intravascolari o intraurinari, varietà nell’utilizzo della terapia antibiotica, ecc.), in linea con una corretta applicazione dei principi di antibiotic stewardship (34,35).

Infezioni fungine

La terapia immunosoppressiva cronica agisce anche come fattore favorente per lo sviluppo di infezioni fungine.

Aspergillus e Pneumocystis possono incidere soprattutto dopo almeno un mese dal trapianto di organo solido. Tuttavia, il vero patogeno fungino temibile, nello specifico, per il paziente trapiantato di rene è rappresentato da Candida spp. in considerazione del possibile sviluppo di candidemia ma anche di candiduria e, di conseguenza, del rischio di cistiti e pielonefriti fino alle infezioni a livello delle anastomosi vascolari del graft e del conseguente rischio per la rottura di arterie renali (36,37).

Il principale fattore di rischio per lo sviluppo delle infezioni delle vie urinarie da Candida è rappresentato dalla presenza del catetere vescicale (38).

Non vi è chiarezza in merito all’indicazione o meno di un trattamento della candiduria asintomatica.

Per quanto riguarda le cistiti da Candida viene raccomando l’utilizzo di fluconazolo in monoterapia.

Per il trattamento delle candidemie il ruolo preminente è quello delle echinocandine rispetto alle altre molecole. Nel caso di pielonefriti da Candida la raccomandazione più forte è rappresentata dal fluconazolo, associato o meno alla flucitosina.