Early access secondo la legge 648: una review per il clinico

Introduzione

Il settore farmaceutico è caratterizzato da un tasso di innovazione in grado di cambiare velocemente il panorama terapeutico, ma purtroppo tale dinamismo non riguarda anche i tempi di accesso. Infatti, il lasso di tempo dall’autorizzazione di un nuovo medicinale alla sua effettiva disponibilità sul mercato è spesso dilatato, e ciò rischia a volte di rendere la terapia non più innovativa.

L’EFPIA (European Federation of Pharmaceutical Industries and Associations) ha presentato i dati del Patients W.A.I.T. (Waiting to Access Innovative Therapies), analisi condotta al fine di valutare i tempi di accesso dei medicinali nei singoli Stati europei, nel periodo 2018-2021. I dati ottenuti dimostrano una forte variabilità nei tempi di accesso tra i vari Paesi europei, intesi come i tempi che intercorrono dall’autorizzazione all’immissione in commercio (A.I.C.) all’accesso al paziente, risultando in media di 517 giorni (1).

È quindi evidente che il time-to-market è un problema che riguarda, anche se in misura differente, tutti i Paesi europei, ed è per questo che le Autorità Regolatorie hanno messo in atto degli strumenti regolatori di early access, finalizzati non tanto ad accelerare, quanto ad anticipare l’accesso sul mercato di determinati medicinali che rispondono a importanti unmet medical needs, letteralmente “bisogni terapeutici non soddisfatti”.

Si tratta quindi di particolari processi regolatori finalizzati a rendere disponibile ai pazienti una terapia che possa rappresentare una speranza di cura per patologie orfane di trattamento o che presentano terapie non risolutive. Tale situazione può riguardare:

In Italia, diversi sono i meccanismi di early access applicabili, con differenti peculiarità ma con un comune obiettivo: rendere disponibile il farmaco prima del termine del canonico processo autorizzativo. Accanto all’accesso precoce, un altro strumento a cui si ricorre, in assenza di alternative terapeutiche, è l’uso off-label, che si riferisce all’uso di un farmaco al di fuori della scheda tecnica approvata.

In questo contesto, la legge 648/96 rappresenta lo strumento più “ambito”, in quanto prevede la possibilità di accedere al farmaco off-label o non ancora approvato a carico del Sistema Sanitario Nazionale (SSN).

L’obiettivo di questa review è di esplorare le caratteristiche della legge 648/96, identificando criteri e modalità di richiesta, incluse le responsabilità del richiedente.

Perché si ricorre alla legge 648/96?

Le legge del 23 dicembre 1996 n. 648 (2) è contempora­neamente uno strumento di early access, vale a dire di accesso precoce, che di utilizzo off-label, due percorsi con un unico scopo: permettere l’erogazione di determinati medicinali privi della specifica indicazione, a carico del SSN, che rispondono a importanti unmet medical needs e che possono quindi rappresentare una speranza di cura per patologie prive di una valida alternativa terapeutica.

L’erogazione ai sensi della legge 648/96 permette l’inserimento del farmaco all’interno della lista dedicata (la lista 648/96) e la sua erogazione a carico del SSN su tutto il territorio nazionale.

L’inserimento in lista 648/96 è però subordinato al parere positivo dell’AIFA, che ha il compito di valutare le richieste avanzate e di determinarne l’approvazione, a cui segue un provvedimento ad hoc dell’Agenzia e la pubblicazione in Gazzetta Ufficiale. I medicinali rimangono inseriti in lista fino al permanere delle condizioni che ne hanno determinato l’inserimento e, in ogni caso, fino a nuovo provvedimento dell’AIFA.

Quali sono i requisiti che il medicinale deve possedere per avanzare una richiesta di inserimento in lista 648/96?

Per poter avanzare una richiesta di inserimento in lista 648/96 e quindi poter utilizzare il farmaco a carico del SSN, è prima di tutto necessario che il medicinale risponda a determinati requisiti.

In assenza di una valida alternativa terapeutica, è possibile richiedere l’inserimento in lista 648/96 per prodotti medicinali che soddisfino uno dei seguenti criteri:

In realtà, grazie all’articolo 3 della legge 79/2014 (3), è possibile avanzare una richiesta di inserimento in lista 648/96 anche in presenza di un’alternativa terapeutica per medicinali autorizzati e utilizzati per un’indicazione terapeutica diversa da quella autorizzata, purché tale indicazione sia conforme a ricerche condotte nell’ambito della comunità medicoscientifica nazionale e internazionale, secondo parametri di economicità e appropriatezza.

Chi può avanzare la richiesta e come?

La richiesta può essere avanzata da clinici, associazioni di pazienti, società scientifiche, aziende sanitarie/ospedaliere e università. L’inclusione dei medicinali nell’elenco può avvenire anche su indicazione di AIFA. Rimangono di fatto escluse le aziende farmaceutiche.

Il richiedente deve compilare il dossier dedicato, disponibile nella sua versione aggiornata del 22 marzo 2021, sul sito istituzionale di AIFA (4) (dove è possibile anche visionare l’elenco dei farmaci in 648/96, costantemente aggiornato), e trasmetterlo esclusivamente per via telematica all’indirizzo dedicato 648.fondo5@aifa.gov.it. (Fig. 1)

Il modulo deve essere compilato su carta intestata del richiedente e debitamente datato e firmato; la richiesta può essere firmata anche da più di un richiedente.

Nel caso di accoglimento della richiesta di inserimento in elenco 648/96 da parte di AIFA, la pubblicazione della relativa Determina in Gazzetta Ufficiale sancisce la possibilità di utilizzare il prodotto medicinale su tutto il territorio nazionale da parte di tutti gli specialisti interessati, alle condizioni specificate in Determina:

Il dossier presenta una struttura organizzata in 11 sezioni, che devono essere obbligatoriamente compilate, da dove si deve evincere il razionale scientifico alla base della richiesta, che tenga conto della gravità della patologia e dell’assenza di valide alternative terapeutiche, e i dati a supporto di tale richiesta, derivanti dalla letteratura scientifica o da studi clinici in corso, almeno con fase II conclusa.

Un aspetto fondamentale che è stato introdotto con l’aggiornamento del modulo a oggi in vigore, e che rappresenta una conditio sine qua non, è che il richiedente deve preventivamente chiedere all’azienda farmaceutica proprietaria del medicinale in oggetto la disponibilità a concedere gratuitamente il prodotto ai sensi del Decreto Ministeriale del 7 settembre 2017, attraverso quindi la procedura dell’“uso compassionevole” o “nominale” (5). Inoltre, è obbligatorio che le comunicazioni intercorse tra richiedente e azienda farmaceutica vengano allegate al dossier di richiesta.

AIFA richiede anche di fornire informazioni sul prezzo del medicinale e una stima del costo del farmaco per confezione, eventuale ciclo di trattamento e costo annuo, necessarie per stimare la spesa a carico del SSN; per tale motivo è importante identificare la popolazione a cui si fa riferimento, indicando criteri di esclusione e numerosità della target population, così come le caratteristiche del piano terapeutico da applicare. Quest’ultimo rappresenta un documento necessario per la prescrizione del farmaco.

Quali sono gli adempimenti dei centri prescrittori?

Per ciascun paziente trattato con un farmaco in lista 648/96, devono essere trasmessi all’AIFA e all’Assessorato alla Salute della Regione di competenza i seguenti dati:

Inoltre, all’Assessorato alla Salute devono essere trasmessi anche i dati relativi alla spesa derivante dai medicinali inseriti nell’elenco 648/96, che a sua volta li comunicherà all’AIFA ogni tre mesi.

La mancata ricezione dei dati comporterà una rivalutazione dell’opportunità di mantenere il medicinale all’interno della lista.

E’ necessario un consenso informato?

L’erogazione del farmaco in lista 648/96 è subordinata alla presenza e alla firma del consenso informato che riveste un ruolo fondamentale in questa procedura: informare il paziente sui rischi e sui benefici del trattamento (rendendolo consapevole dell’incompletezza dei dati relativi alla sicurezza e all’efficacia del farmaco), che, firmando il consenso informato, li accetta.

Il consenso informato è comunque necessario ogni volta in cui si ricorra all’uso off-label, che non è confinato ai farmaci autorizzati ai sensi della legge 648/96. Infatti, quest’ultima ne sancisce l’erogazione a carico del SSN.

È comunque possibile ricorrere all’uso di un farmaco per un’indicazione diversa da quella approvata secondo la legge 94/98 (art. 3, comma 2, ex legge Di Bella) (6), ma, in questo caso, l’erogazione è a carico del paziente o della struttura sanitaria, in caso di ricovero. Inoltre, a differenza della legge 648/96, che prevede l’erogazione dei medicinali inclusi in elenco per tutti i pazienti eleggibili, in questo caso l’uso off-label è su base nominale, da praticarsi solo per il singolo paziente identificato.

In ogni caso il medico e il paziente assumono due ruoli fondamentali: da un lato il medico si assume la responsabilità che quel determinato utilizzo presenti un rapporto rischio-beneficio accettabile, a fronte di evidenze scientifiche non sempre robuste; dall’altro, il paziente si assume la responsabilità di accettare il trattamento anche se privo di autorizzazione.

AIFA non fa riferimento a uno specifico modello di consenso informato che si deve seguire nell’ambito della legge 648/96; in generale, si dovrebbe tenere conto di quanto previsto dalle “linee di indirizzo per la raccolta del consenso informato alla partecipazione a sperimentazioni cliniche”, messe a disposizione dal Centro di Coordinamento Nazionale dei Comitati Etici (7). Il documento fornisce indicazioni utili sulla modalità di raccolta del consenso informato tali da rendere il paziente libero e informato, attraverso un’informazione chiara e di facile comprensione, evitando il ricorso a un linguaggio tecnico. L’obiettivo è di rendere consapevole il paziente su due aspetti fondamentali: tipologia di intervento ed eventuali rischi attesi e inattesi.

Come riportato dal documento di indirizzo, i requisiti fondamentali del consenso informato sono:

Inoltre, all’interno del documento è possibile trovare degli esempi di modulo di consenso informato, costruiti sulla base della tipologia di pazienti a cui ci si deve riferire, che risultano essere utili come Linee Guida, anche se riferiti alla conduzione di sperimentazioni cliniche.

La redazione del dossier per l’inserimento in elenco 648/96 richiede la valutazione di diversi aspetti. Il medico richiedente è tenuto a fare un’attenta valutazione del rapporto rischio-beneficio, perché sua è la responsabilità dell’uso off-label.

Quali sono i punti chiave per il clinico?

I punti cardine che il richiedente deve attenzionare quando si parla di legge 648/96 sono:

La possibilità di ricorrere a farmaci off-label o ancora in corso di sperimentazione clinica, attraverso la legge 648/96, rappresenta un prezioso strumento regolatorio per fare fronte a particolari e importanti unmet needs, che in alternativa non potrebbero essere affrontati. Ci sono però degli aspetti procedurali che potrebbero essere migliorati, come la possibilità di rendere pubblici i dati di utilizzo e di monitoraggio dei farmaci in lista e la necessità di stabilire la tempistica di valutazione da parte di AIFA, perché in queste particolari situazioni il fattore “tempo” riveste un ruolo fondamentale.

Disclosures

Conflict of interest: The Authors declare no conflict of interest.

Financial support: This research received no specific grant from any funding agency in the public, commercial, or not-for-profit sectors.