Comments to “Cost per responder for vedolizumab and ustekinumab in Crohn’s disease patients after failure of TNF-α inhibitors in Italy”

L’articolo “Costo per responder di vedolizumab e ustekinumab nel trattamento della malattia di Crohn in pazienti che hanno fallito una precedente terapia con un antagonista del TNF-α in Italia” (1), recentemente pubblicato sulla Vostra rivista, secondo il nostro parere non descrive la realtà italiana nel suo complesso, ma, piuttosto, fotografa una situazione particolare, poiché lo scenario rappresentato sulla scorta degli input selezionati dagli Autori ha natura eccezionale per tutte le ragioni che di seguito andremo a delineare.

Con la presente desideriamo, quindi, evidenziare i seguenti punti a supporto di quanto sopra.

1. Utilizzo dello studio RWE di Onali 2022 come unica fonte clinica

Ravasio e colleghi calcolano il cost per responder (CPR) considerando il rischio relativo di remissione stimato da un unico studio osservazionale di Onali et al. (2) che confronta VDZ e UST in una popolazione di pazienti con malattia di Crohn (CD) dopo fallimento con un inibitore del TNF-α. Riteniamo che tale scelta sia metodologicamente poco difendibile per varie ragioni.

a. I risultati di Onali et al. (2) andrebbero considerati nel complesso delle evidenze comparative disponibili, come da consolidata prassi dell’evidence-based medicine: almeno altri 3 studi RWE di alta qualità confrontano VDZ e UST nella CD (3,4,5), di cui due già precedentemente meta-analizzati da Parrot et al. (6). Tale meta-analisi indica una netta superiorità di UST, senza eterogeneità (0%, Fig. 1a). Se si considerano nel pool di dati anche i risultati delle due coorti di pazienti con fallimento di anti-TNF (MSHS e SPARC) analizzate da Ibing et al. (5), l’UST mantiene il risultato favorevole, sempre in assenza di eterogeneità (Fig. 1b).

b. Se, invece, si includono anche i dati di Onali et al. (2), il trend rimane a favore di UST; tuttavia, si perdono significatività statistica e omogeneità (Fig. 1c), il che conferma la peculiarità dei risultati del suddetto studio, già evidenziata dagli stessi Autori: cit. (Onali 2022) “In the attempt to interpret our results, we compared UST and VDZ response rates with those reported in the aforementioned studies. Remission and response to UST were in line with those previously reported, whereas VDZ rates were higher… reflecting a population with less refractory disease and potentially better response to VDZ”.

c. Dal punto di vista formale, inoltre, lo studio di Onali et al. (2) ha fallito l’obiettivo primario di dimostrare differenze su outcome oggettivi (“a recent meta-analysis showed no difference in steroid-free remission between UST and VDZ at the end of the induction, while UST proved to be superior after 1 year of treatment… However, no comparative data using objective outcomes have been reported. To address this issue, we performed a retrospective, multicenter, real-world study comparing the effectiveness of UST and VDZ in patients with active CD in which 1 or more TNFi failed”). Le conclusioni di Onali et al. (2) infatti recitano: “However, no difference was observed between the 2 groups when objective outcomes were investigated at this time point (1 anno)”.

d. Un altro spunto di riflessione è relativo all’intervallo tra l’ingresso sul mercato italiano di UST e la raccolta dati (gennaio 2016 - dicembre 2020) dello studio di Onali et al. (2): UST è disponibile in Italia da agosto 2018 ed è pertanto ragionevole ipotizzare che i dati di risposta a UST siano in maggioranza riferiti a pazienti “più difficili”, in cui il farmaco è stato utilizzato come ultima risorsa al fallimento delle terapie disponibili per mancanza di alternative. La situazione per VDZ era differente: rimborsato dall’aprile 2016, già introdotto nell’algoritmo terapeutico e, come evidenziato da Onali et al. (2), somministrato a pazienti meno refrattari alla malattia e probabilmente più responsivi al farmaco stesso.

Alla luce di queste considerazioni, abbiamo sviluppato ulteriori studi al fine di riportare un’analisi più generale della situazione, che includa anche i dati clinici comparativi presentati nei diversi scenari, di seguito illustrati (Fig. 1): il solo studio Onali (2), Parrot (6), il pool di Parrot (6) e Onali (2) (forest plot non riportato; Odds Ratio UST vs VDZ 1,22), tutti gli studi, tutti gli studi eccetto Onali (2).

2. La dose escalation non rispecchia la pratica clinica

a. Nello scenario base, il CPR è stato calcolato esclusivamente sui dosaggi base riportati in RCP al primo anno (UST ha un’induzione più impattante sui costi di VDZ).

b. La percentuale di dose escalation è stata impostata uguale a 0 nello scenario base, dal momento che i tassi emersi in Onali (2) non erano differenziali (22,4% per UST e 22,2% per VDZ); tuttavia la riduzione dell’intervallo di somministrazione da ogni 12 a ogni 8 settimane di UST è meno impattante dal punto di vista economico rispetto al dimezzamento dell’intervallo a carico di VDZ da 8 a 4 settimane. Per tale ragione il tasso di escalation di Onali 2022, anche se simile come percentuale, risulta essere differenziante tra i due farmaci dal punto di vista economico e pertanto andrebbe considerato come una variabile nello scenario base.

c. La percentuale di dose escalation riportata da Onali (2) (22,4% per UST e 22,2% per VDZ) è stata utilizzata nell’articolo di Ravasio et al. come analisi di sensibilità. Questo scenario “alternativo”, pur essendo più ragionevole, sembra ancora piuttosto distante dalla real-practice.

d. Una revisione sistematica di studi RW che hanno riportato il tasso di dose escalation di vari farmaci biologici nel trattamento della CD ha identificato un tasso medio di dose escalation pari al 35% nelle popolazioni con almeno il 50% dei pazienti in seconda linea biologica (7,8,9,10,11,12,13), ovvero la popolazione considerata da Onali et al. (2).

e. Negli studi interventistici, il tasso di dose escalation risulta ancora maggiore, raggiungendo il 58% per UST (elaborato dallo studio IM-UNITI) e il 59% per VDZ (elaborato da GEMINI II).

f. Pertanto, riteniamo opportuno ripetere le analisi considerando anche la dose escalation emersa dagli studi RW (Tab. I), oltre allo scenario che Ravasio et al. hanno impostato.

g. Per UST è stato selezionato lo studio condotto da Iborra et al.; questa è una scelta conservativa: lo studio di Liefferinckx et al. (8) riporta infatti un tasso di dose escalation inspiegabilmente basso.

h. Per VDZ abbiamo presentiamo due scenari: uno basato su Amiot (10), unico studio con numerosità campionaria accettabile e percentuale paragonabile di pazienti con fallimento di anti-TNF, e l’altro su Pugliese (14) che, a fronte di una coorte più numerosa, ha una percentuale di bio-naive molto maggiore rispetto agli studi considerati per UST (la linea di trattamento è una variabile associata alla dose escalation (15,16,17), come confermato anche dall’analisi univariata presentata nella revisione citata sopra.

Farmaco	Fonte	Bio-experienced/bio-naive	N. pazienti	Tasso di escalation
UST	Liefferinckx 2019	99,3%/0,7%	152	6,6%
	Iborra 2020	96%/4%	407	28,0%
VDZ	Amiot 2017	100%/0%	173	59,5%
	Pugliese 2020	19%/81%	487	24,3%
	Iborra 2018	100%/0%	30	50,0%

L’impatto delle possibili combinazioni degli input fin qui discussi sul confronto del costo per paziente in remissione con VDZ vs UST è riassunto nella Tabella II: consideriamo tre livelli di dose escalation (No dose escalation, Dose escalation da RW con simili tassi di pazienti anti-TNF failure e Dose escalation da RW con numerosità maggiore) e 5 diversi OR di remissione.

Le varie combinazioni di input clinici sono valutate rispetto ai costi di terapia calcolati sulla base dei prezzi ex-factory al netto delle riduzioni di legge (rdl) nello scenario base e a 4 livelli indipendenti di ipotesi di sconti negoziali confidenziali (0%, 10%, 20% e 30%) (Tab. II).

Infine, in ultima colonna, sono riportati gli esiti dei confronti quando il costo annuale considerato è quello stimato da una recente analisi real-world (18) condotta a livello italiano (18.175 € per VDZ e 17.270 € per UST, comprensivo di costi farmaceutici, ospedalieri e specialistici). La Figura 2 presenta il risultato di questa sottoanalisi (base clinica: tutti gli studi, come il caso base).

Nella Tabella II, il colore blu indica un minor CPR per UST rispetto a VDZ; il colore grigio che indica le zone di confronto è favorevole a VDZ. La cella con trama a righe orizzontali individua il caso preso come riferimento da Ravasio et al. (differenza a favore di VDZ di circa 17.500 € per paziente in remissione); la cella con trama a righe verticali rappresenta invece il caso base da noi proposto (CPR di 69.466 € e 50.571 €, per VDZ e UST, rispettivamente, differenza a favore di UST di quasi 19.000 euro), illustrato anche nella Figura 2.

Dato che il tasso di dose escalation appare come il parametro gravato da maggiore incertezza, riportiamo le stesse stime con un tasso pari a quello dello scenario RW con numerosità massima, trascurando il bias a carico di VDZ sull’elevata percentuale di bio-naive: anche in questo caso la differenza continua a essere a favore di UST, con un CPR inferiore di 6.200 € vs VDZ.

In conclusione, riteniamo che lo scenario di confronto presentato da Ravasio et al. (1) sia relativo a una situazione molto particolare. Anche se possibile nell’ambito della variabilità di pazienti e situazioni riscontrabili nella pratica clinica, tuttavia, lo studio pubblicato secondo la nostra opinione non può essere considerato generalizzabile alla realtà italiana nel complesso. Affinché le analisi di efficienza allocativa possano essere effettivamente utili a un decisore di spesa sanitaria, esse devono valutare scenari credibili e valutarne l’incertezza. In netto contrasto con le conclusioni di Ravasio et al., le simulazioni che presentiamo indicano con chiarezza che il quadro complessivo delle informazioni disponibili indirizzi verso la scelta di UST per i pazienti con CD dopo fallimento di un anti-TNF-α, in quanto più costo efficace di VDZ nella maggior parte delle possibili realtà nazionali.