Brentuximab vedotin in combinazione con doxorubicina, vinblastina e dacarbazina per il trattamento di HL di stadio IV in prima linea: impatto di costo sulle linee successive in Italia

Struttura del modello

Per poter stimare l’impatto per il SSN associato all’introduzione di A+AVD in 1L sui costi dei trattamenti di 2L+, è stato sviluppato un modello in Microsoft Excel dove si compara un mondo attuale, in cui il 100% dei pazienti in cura è trattato in 1L con lo Standard of Care (SoC), con un mondo futuro dove si assume una penetrazione crescente del regime A+AVD in 1L per i pazienti allo stadio IV (10%, 20% e 30% nei primi tre anni di commercializzazione). Al fine di rendere i dati di letteratura comparabili con la pratica clinica italiana, sono stati esplorati due scenari principali: uno scenario base in cui i dati sui trattamenti successivi provengono dallo studio clinico ECHELON-1 (9), sia per il mondo attuale sia per il mondo futuro, e uno scenario real world in cui i dati dello studio clinico ECHELON-1 (9) sono stati integrati con le informazioni provenienti da Oncoview sia nel mondo attuale che in quello futuro. Oncoview è un database di proprietà di IQVIA che raccoglie dati real world sulle malattie tumorali in Italia, attraverso delle interviste strutturate mensili a 480 clinici specializzati di oltre 250 centri in Italia. In questa analisi sono stati utilizzati i dati relativi al totale annuo mobile dell’anno 2021 dei pazienti con HL allo stadio IV. Le caratteristiche distintive dei due scenari principali sono riassunti nella Tabella I.

Il modello, in entrambi gli scenari, permette di stimare una spesa per le terapie successive nel primo, nel secondo e nel terzo anno del loro utilizzo per pazienti che sono ricaduti dopo un trattamento di prima linea con A+AVD o con un’altra alternativa di 1L (SoC). La spesa farmaceutica è stata stimata moltiplicando la popolazione eleggibile al trattamento di 2L+ per un costo medio ponderato imputabile alle terapie successive.

La popolazione eleggibile al trattamento di 2L+ è stata calcolata applicando alla popolazione di prima linea le probabilità di necessitare di un trattamento successivo riportate nello studio ECHELON-1 (9) sia per A+AVD che per l’alternativa di prima linea di confronto. Quale sia l’alternativa di confronto dipende dagli scenari simulati. Il costo medio ponderato delle terapie successive dipende dal mix di terapie di 2L+, dal numero medio di trattamenti di 2L+ per paziente e dal costo di trattamento di ciascuna di esse. Nel caso base, la percentuale di utilizzo delle alternative terapeutiche di 2L+ proviene dallo studio clinico ECHELON-1 (9), mentre per lo scenario real world è stata stimata a partire da Oncoview per i pazienti trattati con SoC in 1L. Si noti che i dati dello studio clinico ECHELON-1 sono riferiti ai pazienti CD30+ di stadio III e stadio IV (rispettivamente il 36% e il 64% della popolazione dello studio). Per questa analisi, è stato, quindi, assunto che lo SoC di 2L+ dei pazienti di stadio IV sia uguale a quello dei pazienti di stadio III, ipotesi confermata anche dai dati di Oncoview. La probabilità di ricevere un trattamento di 2L+ e il numero medio di trattamenti di 2L+, invece, a prescindere dallo scenario, sono stati sempre desunti dallo studio ECHELON-1. Sia il numero medio di trattamenti di 2L+ per paziente che le percentuali di utilizzo di ciascuna opzione terapeutica di 2L+ dipendono dal trattamento ricevuto in prima linea.

Popolazione

La popolazione eleggibile a ricevere un trattamento di 2L+ è stata stimata a partire dalla letteratura e in base allo studio clinico ECHELON-1 in due fasi: in primo luogo è stata stimata la popolazione annuale incidente con cHL CD30+ di stadio IV per poi stimare la proporzione di questi pazienti che si prevede abbia necessità di linee di trattamento successive.

La popolazione dei pazienti cHL CD30+ di stadio IV in Italia è stata stimata a partire dal tasso di incidenza annuale del 2020 (2.151 pazienti) (2), dalla proporzione di stadio IV (13,9% del totale) (3) e da quella di CD30+ (100,00%) (1,10) come da indicazione autorizzata. Si considera che la popolazione incidente in 1L rimanga costante nei tre anni di analisi. La percentuale dei pazienti che dalla 1L di trattamento accede a una 2L+ è la stessa in entrambi gli scenari principali ed è stata, invece, stimata a partire dai risultati dello studio ECHELON-1 (23,67% per SoC in 1L vs 20,09% per ABVD in 1L) (9).

Nel mondo futuro, è stata considerata una percentuale di utilizzo di A+AVD in 1L crescente con quote del 10%, del 20% e del 30% rispettivamente nei primi tre anni di commercializzazione, che vanno a sostituirsi in maniera proporzionale alla quota di pazienti in trattamento con lo SoC.

Fonti dati di costo e loro metodi di stima

I costi di trattamento delle linee successive sono stati calcolati considerando le quote di mercato delle varie opzioni terapeutiche in 2L+, i costi di acquisizione dei trattamenti farmacologici, di somministrazione, di radioterapia, di trapianto autologo e di trapianto allogenico (Tab. II e Tab. A Supplementare).

In particolare, i costi dei trattamenti farmacologici sono stati stimati tenendo in considerazione: 1) per i farmaci a somministrazione per via endovenosa, il peso del paziente medio e l’area di superficie corporea stimati a partire dai dati dello studio ECHELON-1 (73,53 kg e 1,86 m²) (11); 2) i dosaggi, il numero dei cicli e la durata dei cicli registrati nelle Linee Guida AIOM (5), nella letteratura internazionale rilevante (9,11-20) e nei riassunti delle caratteristiche del prodotto (21-23); 3) l’ottimizzazione delle somministrazioni per evitare gli sprechi (vial sharing); 4) i prezzi ex-factory, IVA esclusa, al netto delle riduzioni temporanee di legge del 5%+5%, dove applicabile (7); 5) il costo della somministrazione per via sottocutanea (sc) o endovenosa (ev) della chemioterapia, stimato sulla base del Tariffario Nazionale DRG (24). Il costo della radioterapia e del trapianto autologo di cellule staminali ematopoietiche (ASCT) è stato invece stimato sulla base del Tariffario Nazionale DRG (24), mentre il costo del trapianto allogenico è stato stimato a partire della letteratura italiana (Lucioni et al., 2015 (25)) e inflazionato a gennaio 2021 (26).

Analisi di sensibilità

A fronte dell’incertezza che caratterizza alcune variabili del modello sono state condotte diverse analisi di sensibilità in cui sono stati variati parametri di costo e popolazione. In termini di costo, in entrambi gli scenari principali, è stato esplorato l’impatto di diverse possibili combinazioni di sconto confidenziale di brentuximab vedotin, nivolumab e pembrolizumab. Dati il maggiore utilizzo dell’immunoterapia emerso dai dati real world vs ECHELON-1 e la mancanza di informazioni di real practice per i pazienti che progrediscono dopo A+AVD in 1L (vista la recente rimborsabilità), a partire dallo scenario real world è stato valutato l’impatto di un plausibile aumento dell’utilizzo delle immunoterapie (tra il 10% e il 30%) per i pazienti che hanno assunto A+AVD in 1L. In termini di popolazione, in entrambi gli scenari principali, sono stati variati l’incidenza del cHL, la percentuale di pazienti che necessita di un trattamento 2L+ e il numero medio di trattamenti 2L+ per paziente.

Risultati

Popolazione

In base alle fonti considerate si è stimata un’incidenza nei primi tre anni di commercializzazione di 299 pazienti con cHL CD30+ di stadio IV per il 2021 in Italia (Tab. III). Considerando il tasso di penetrazione di A+AVD, nel mondo futuro i pazienti trattati con A+AVD in 1L saranno 30, 60 e 90 pazienti nel primo, nel secondo e nel terzo anno, rispettivamente. Tenendo in considerazione la percentuale di pazienti che necessitano di almeno un trattamento di 2L+, si prevede che nel mondo futuro il numero di pazienti eleggibili a un trattamento di 2L+ sia di 70, 69 e 67 (Tab. III). La diminuzione del numero di pazienti eleggibili a una linea successiva tra scenario attuale e futuro e nei tre anni di analisi dello scenario futuro è una conseguenza del crescente utilizzo di A+AVD in 1L, trattamento più efficace rispetto allo SoC in termini di numero pazienti che necessitano di un trattamento successivo. Nel mondo attuale questo numero rimane invece costante e ammonta a 71 pazienti per tutti e tre gli anni (Tab. III).

Impatto sui costi

Nelle Figura 1 sono rappresentati i risultati dell’analisi per i due scenari principali in termini di: spesa totale per le terapie di 2L+, nel mondo attuale e in quello futuro, e differenza di costi tra i due mondi. Nei tre anni in analisi, nei due scenari principali, l’introduzione di A+AVD in 1L è associata a una riduzione dei costi dei trattamenti di 2L+ totale di € 1,74 M nello scenario base e di € 3,09 M nello scenario real world. I risparmi annuali crescono all’aumentare dell’utilizzo di A+AVD passando da € 276 mila a € 911 mila nello scenario base e da € 496 mila a € 1,60 M nello scenario real world.

Analisi di sensibilità

Dall’analisi di sensibilità sul possibile impatto di diversi sconti confidenziali dei trattamenti ad alto costo (Fig. 2) emerge una variazione del risparmio cumulativo che va da –1% (–€ 1,74 M) a –38% (–€ 1,08 M) nello scenario base e dal –5% (–€ 2,93 M) al –58% (–€ 1,29 M) nello scenario real world. Il risparmio si riduce al diminuire del costo di acquisizione dei farmaci ad alto costo utilizzati in 2L+, in quanto maggiormente utilizzati dopo una prima linea di SoC che di A+AVD.

Dall’analisi di sensibilità sulle variabili di popolazione (Fig. 3) emerge che un incremento dell’incidenza del cLH in Italia o del numero di trattamenti di 2L+ successivi a SoC in 1L è associato a un incremento del risparmio totale (fino a € 2,46 M nello scenario base e fino a € 4,08 M nello scenario real world) mentre un aumento del numero di trattamenti di 2L+ successivi ad A+AVD in 1L è associato a una riduzione del risparmio totale (fino a € 1,02 M nello scenario base e fino a € 2,10 M nello scenario real world).

Dall’analisi sulle market share delle immunoterapie in 2L+ nello scenario real world emerge come all’aumentare del loro utilizzo (dall’8,25% dello scenario base fino al 30,00%) i risparmi sui costi di 2L+ diminuiscano progressivamente, fino a –€ 2,56 M (–17%).

Limitazioni

Persistono delle limitazioni ed elementi di incertezza che potrebbero avere un impatto sui risultati.

I risparmi possono essere stati sovra-stimati considerando che la popolazione inclusa nell’analisi è più ampia (CD30+, stadio IV) rispetto a quella per cui il farmaco è attualmente rimborsato in Italia (CD30+, stadio IV e non candidabili al trattamento con bleomicina). Dall’altra parte, le stime di risparmio possono aumentare se si considerano altri vantaggi economici associati all’introduzione di A+AVD in 1L, come per esempio la riduzione di neoplasie secondarie e di eventi avversi in 2L+ (9).

Un’ulteriore fonte di incertezza è associata all’utilizzo dello studio ECHELON-1 (9) per stimare la distribuzione dei trattamenti di 2L+ nello scenario di base e il numero medio per paziente di trattamenti successivi in entrambi gli scenari principali. I dati dello studio clinico sono infatti riferiti ai pazienti CD30+ di stadio III e stadio IV (rispettivamente il 36% e il 64% del campione dello studio) per cui si è assunto che lo SoC di 2L+ dei pazienti di stadio IV sia uguale a quello dei pazienti di stadio III. Tuttavia questa assunzione sembra consistente in quanto i dati di Oncoview, dove la maggior parte del campione è rappresentata da pazienti allo stadio IV, non hanno rivelato differenze nella distribuzione delle terapie successive tra i pazienti allo stadio III e quelli allo stadio IV. Si noti inoltre che non è stato però possibile validare questa assunzione in base alla letteratura pubblicata. Inoltre la reale pratica clinica potrà differire da quella emersa in uno studio svolto in un ambiente controllato, specialmente in un contesto in continua evoluzione come quello relativo al trattamento dei pazienti con cHL. Alla luce di questa limitazione, è stata condotta un’analisi che facesse leva su dati real word dove si sono confermati risultati di risparmi sulla spesa dei trattamenti di 2L+ associati all’introduzione di A+AVD in 1L.

Infine, un’ulteriore fonte di incertezza è relativa ai dati di Oncoview utilizzati nello scenario real world. In questo caso, è stato assunto che lo SoC di 2L+ dei pazienti CD30+ non sia differente da quello della totalità dei pazienti di stadio IV, in quanto i dati non sono disponibili per la sotto-popolazione CD30+.

Infine, alcune stime di costi si sono basate sulle tariffe nazionali in vigore nel 2022, che, pur rappresentando la metodologia standard per gli studi di costo (27), potrebbero non riflettere sempre i costi reali (28-30).

Da notare che la generalizzazione dei risultati ad altri paesi è limitata a causa dei diversi costi di acquisizione e delle pratiche cliniche che possono emergere in altri contesti.