Risparmi associati all’appropriatezza terapeutica per pazienti affetti da mieloma multiplo recidivante refrattario diagnosticati ad alto rischio citogenetico attraverso il test FISH

Introduzione

Il mieloma multiplo (MM) è una neoplasia ematologica caratterizzata da un’anormale proliferazione di plasmacellule nel midollo osseo, che genera distruzione ossea e insufficienza midollare (1). È una malattia eterogenea con prognosi variabile a seconda di diversi fattori quali età/fragilità, insufficienza renale, burden della malattia, caratteristiche biologiche del tumore, presenza di alto rischio citogenetico (high-risk myeloma, HRC+) e terapie precedenti. In Italia, l’incidenza annuale è di 11,1 casi/100.000 abitanti, mentre la prevalenza si attesta intorno ai 28.000 casi (2). Il MM è una malattia a insorgenza in età avanzata; l’età mediana alla diagnosi è pari a 72 anni (3). Di conseguenza, una proporzione rilevante (25%) di pazienti affetti da MM presenta comorbidità vascolari e/o renali (4). Nonostante i recenti progressi nel trattamento del MM, nella maggior parte dei pazienti si manifesta una recidiva. Inoltre, la qualità di vita dei pazienti con MM risulta significativamente ridotta, dal 15% al 40%, rispetto alla popolazione generale, a causa dei sintomi, del dolore e della disabilità funzionale (5). Negli ultimi anni, l’introduzione di nuove terapie come gli inibitori del proteasoma (PI), i farmaci immunomodulatori (IMiD) e gli anticorpi monoclonali (MoAbs), ha modificato sostanzialmente il trattamento delle nuove diagnosi di MM (6,7) e dei pazienti con MM recidivante refrattario (MMRR) e ne ha, in parte, migliorato gli outcome (8). Tuttavia, nonostante i miglioramenti generati, la prognosi dei pazienti affetti da MM rimane, a oggi, altamente eterogenea: la sopravvivenza globale (OS) mediana dei pazienti a rischio citogenetico standard risulta pari a circa 10 anni, mentre i pazienti HRC+ hanno una OS mediana di soli 3 anni (9). Tra le categorie di pazienti affetti da MM che hanno una prognosi peggiore della media e importanti unmet need, ci sono i pazienti che presentano alterazioni citogenetiche, definiti perciò HRC+ (10). Il consensus paper dell’International Myeloma Working Group (IMWG) definisce i pazienti che presentano le traslocazioni t(4,14), t(14,16) e t(14,20), la delezione del(17p), ipodiploidia e amplificazione (1q)/del(1p) come pazienti HRC+ (11). La tecnica standard di riferimento per l’identificazione dei pazienti HRC+ raccomandata dalle più recenti Linee Guida dell’European Society for Medical Oncology (ESMO) alla diagnosi e al verificarsi della recidiva (8) è il test dell’ibridazione in situ fluorescente (FISH, fluorescent in situ hybridization). La conoscenza del profilo citogenetico consente una stadiazione e una gestione migliori del paziente affetto da MM, indirizzando verso scelte terapeutiche appropriate ed efficaci. Per questa ragione, il test FISH dovrebbe essere eseguito all’esordio della malattia e al manifestarsi della recidiva (in tutti i pazienti che all’esordio della patologia sono classificati a rischio standard, SR). Tuttavia, il test FISH è, a oggi, effettuato principalmente all’esordio e non in maniera omogenea su tutto il territorio italiano. Il rilevamento della presenza di HRC+ è fondamentale per operare una scelta di trattamento mirata per i pazienti con MMRR HRC+. Il consensus paper dell’IMWG del 2016 raccomanda l’uso della combinazione di un PI con un farmaco IMiD e con desametasone per il trattamento di pazienti HRC+ (11,12). Ixazomib è il primo PI orale autorizzato, in combinazione con lenalidomide e desametasone, per il trattamento di pazienti adulti affetti da MM sottoposti ad almeno una precedente terapia (13). In Italia, la combinazione di ixazomib con lenalidomide e desametasone (IRd), unica tripletta orale, è stata rimborsata per il trattamento dei pazienti con MMRR che non si siano dimostrati refrattari a lenalidomide o a un PI e che abbiano ricevuto ≥ 2 precedenti linee di terapia o almeno 1 precedente linea di terapia con citogenetica sfavorevole [del(17); t(4;14); t(14;16)] (14). L’approvazione è stata basata sui risultati dello studio di fase III TOURMALINE-MM1 (15), che hanno evidenziato un miglioramento statisticamente significativo della sopravvivenza libera da progressione (PFS) con IRd rispetto alla combinazione di placebo con lenalidomide e desametasone (placebo-Rd) nei pazienti con MMRR. L’obiettivo della presente analisi dei costi è stato quello di valutare l’impatto economico di un impiego, su larga scala, del test FISH per l’individuazione dei pazienti HRC+, in modo da trattare con le terapie più mirate (come la combinazione IRd) i pazienti MMRR HRC+.

Metodi

Risultati

Discussione

L’appropriatezza diagnostico-terapeutica è uno dei temi più dibattuti degli ultimi decenni, sia dalla comunità scientifica, che si prefigge lo scopo di continuo miglioramento della qualità delle cure, che dalle agenzie che si occupano di garantire l’accesso e la rimborsabilità, il cui obiettivo è l’utilizzo costo-efficace ed economicamente sostenibile delle tecnologie disponibili. Probabilmente, questo tema è ancora più cruciale in oncologia, dove si discute sempre più di identificazione delle mutazioni, stratificazione del rischio, terapie target e medicina “personalizzata”. In questo ambito, i responsabili del rimborso valutano la diagnosi e il trattamento come un’unica voce di costo, attendendosi che l’investimento in diagnosi (per esempio, mediante un test diagnostico) possa essere ripagato: i) da un importante guadagno di salute, anche a fronte di un investimento aggiuntivo necessario per un trattamento mirato; ii) da un risparmio per il SSN, derivante da un impiego più efficiente delle risorse. Nella presente analisi, ci si colloca in una situazione intermedia tra i due possibili scenari desiderati, descritti sopra. L’investimento relativo a un utilizzo su larga scala del test FISH, per identificare i pazienti affetti da MMRR HRC+, è comunque recuperato dai risparmi che si possono conseguire impiegando una terapia più appropriata e in parallelo si ottiene anche un vantaggio in termini di mesi liberi da progressione guadagnati. In altre parole, testando tempestivamente i pazienti per l’HRC+ ed effettuando il test ad ogni ricaduta, non solo all’esordio della malattia, è possibile ottenere un miglioramento della gestione senza oneri aggiuntivi per il SSN. Tra l’altro, valutando in termini assoluti le singole voci di costo, si nota che l’investimento in test FISH rappresenta soltanto meno dell’1% del budget totale; si tratta pertanto di un test non particolarmente sofisticato (disponibile nella grande maggioranza dei centri), con un costo unitario relativamente basso, con un interessante valore predittivo e in grado di orientare favorevolmente la terapia, escludendo quelle opzioni terapeutiche che non hanno un’efficacia ottimale in questo sottogruppo di pazienti. In aggiunta, l’utilizzo di terapie appropriate, nel caso specifico un uso più esteso anche di IRd, potrebbe generare non solo risparmi, ma anche un miglioramento nella qualità della vita del paziente. La combinazione IRd è, infatti, l’unica terapia orale che non richiede accessi ospedalieri per effettuare la somministrazione del farmaco. In questo contesto, l’attuale pandemia da COronaVIrus Disease-19 (COVID-19) ha dimostrato come le terapie oncologiche orali possano rappresentare un valore aggiunto per il SSN. In letteratura sono presenti diversi studi che descrivono il cambiamento nell’atteggiamento e nella pratica clinica di alcuni oncologi come risposta all’emergenza sanitaria (come la modifica dei regimi chemioterapici settimanali, al fine di ridurre l’accesso dei pazienti all’ospedale, o la preferenza di terapie orali a domicilio) (34,35,36,37). Da un punto di vista metodologico, i limiti della valutazione economica presentata ai punti precedenti potrebbero esser rappresentati da: i) incertezza sui costi di acquisizione dei farmaci; ii) incertezza sull’efficacia comparativa dei farmaci in pazienti affetti da MMRR HRC+. Riguardo al primo punto, è stata condotta un’analisi di scenario, che mostra come il livello di variabilità delle stime sia piuttosto basso, e solo scenari estremi, poco realistici (che considerano elevate scontistiche per le alternative terapeutiche e nessuno/bassi sconti per IRd), renderebbero l’opzione di testing non costo-efficace, vale a dire associata a un costo per mese di PFS peggiorativo rispetto allo scenario attuale. Riguardo al secondo punto, riteniamo che le ipotesi di efficacia adottate nell’analisi siano conservative per ixazomib e sottostimino il valore economico e clinico del prodotto.

Conclusioni

I risultati dell’analisi mostrano che trattare i pazienti HRC+ con le opzioni più appropriate, tra cui la tripletta IRd, genera migliori risultati clinici e consente un risparmio di costi per il SSN.

Disclosures

Conflict of interest: FD and MR are employed by Takeda Italia S.p.A.

Financial support: This research received no specific grant from any funding agency in the public, commercial, or not-for-profit sectors. Medical writing support was provided by Takeda Italia S.p.A.

Authors contribution: All Authors contributed equally to this manuscript.