Analisi di costo-efficacia dei farmaci ad azione antivirale diretta nel trattamento dell’epatite cronica C nella popolazione carceraria italiana

Introduzione e obiettivi

L’infezione causata dal virus dell’epatite C (HCV) è caratterizzata dalla difficoltà del sistema immunitario di eliminare il virus nella fase acuta, fase che determina il successivo sviluppo dell’epatite cronica C (CHC) in più del 70% dei pazienti (1). Il danno epatico cronico può determinare lo sviluppo della cirrosi fino nel 25% dei pazienti con CHC (2). Nella maggior parte dei soggetti, la progressione della malattia è lenta e asintomatica, ma, una volta che la cirrosi si è sviluppata, la probabilità annua che si trasformi in cirrosi scompensata o in carcinoma epatico è, rispettivamente, del 4% e dell’1,5% (3).

Il target clinico nel trattamento dell’HCV è costituito dal raggiungimento della risposta virologica sostenuta (SVR), in grado di prevenire la progressione della malattia, di ridurre la mortalità per malattie del fegato e di aumentare la qualità di vita dei pazienti (4,5).

La terapia dell’HCV è radicalmente cambiata, negli ultimi anni, grazie alla disponibilità dei farmaci ad azione antivirale diretta (DAAs) che hanno permesso di raggiungere una SVR superiore al 95%. Dal momento che, nella maggior parte dei casi, sono regimi liberi da interferone e vengono somministrati oralmente per un breve periodo di tempo (rispetto a quanto avveniva con i precedenti trattamenti), i DAAs consentono al paziente di raggiungere un’elevata aderenza alla terapia e di ridurre al minimo gli eventi avversi (6, 7, 8).

Secondo i dati stimati da un modello di simulazione Bayesiano, rispetto all’attuale popolazione italiana, sono circa 467.000 i soggetti con HCV, di cui 330.000 (stadio F0-F3) asintomatici e potenzialmente non diagnosticati (9). Considerando una stratificazione per gruppi ad alto rischio di infezione, il modello ha stimato che circa il 52% e circa il 28% dei soggetti asintomatici sia costituito, rispettivamente, da consumatori di droghe iniettive e da persone tatuate. Se così fosse, la presenza di un elevato numero di pazienti asintomatici evidenzierebbe l’inadeguatezza delle attuali strategie di screening adottate per l’HCV, che, di fatto, non includerebbero tali soggetti asintomatici.

Questo unmet need, vale a dire l’inadeguatezza delle attuali strategie di screening, trova riscontro anche nelle conclusioni di una recente indagine epidemiologica condotta in Campania, Lazio e Piemonte (10), dove si afferma che, tra i soggetti che necessitano di un trattamento anti HCV, debbano essere contemplati anche i detenuti, individui che, secondo la definizione adottata dal Direttore Generale dell’Organizzazione Mondiale della Sanità (2016/2017), rientrano nella categoria delle “persone bisognose” (10,11). A tal proposito, i principi di base delle Nazioni Unite per il trattamento dei detenuti stabiliscono che a questi ultimi “deve essere garantito l’accesso ai servizi sanitari disponibili senza discriminazioni sulla base della loro situazione legale” (12). Inoltre, la Dichiarazione di Dublino su HIV e AIDS afferma che “una buona salute in carcere corrisponde a una buona salute pubblica” (13). Sfortunatamente, questo principio non sempre viene applicato. Infatti, in molti Paesi europei, i detenuti, rispetto ai cittadini liberi, hanno un accesso limitato all’assistenza sanitaria (14). In realtà, questa limitazione è in contrasto con il fatto che la popolazione carceraria sembra essere caratterizzata da una maggiore prevalenza di infezione da HCV rispetto alla popolazione generale (popolazione generale 2,5-3,5%; popolazione carceraria: 22,8-38,0%) (11). All’interno di questo scenario, la Società Italiana di Medicina e Sanità Penitenziaria (SIMSPe-ONLUS) ha promosso, tramite la costituzione di un panel di esperti, la stesura di raccomandazioni pratiche per la gestione dell’infezione da HCV in ambito penitenziario, soprattutto a fronte della disponibilità dei DAAs (11).

Obiettivo

Lo scopo della presente analisi economica consiste nel valutare, nella popolazione carceraria HCV RNA positiva, il rapporto incrementale di costo-efficacia della strategia che ne prevede il trattamento con farmaci ad azione antivirale diretta (DAAs), rispetto a una strategia alternativa che, invece, non prevede alcun trattamento.

Materiali e metodi

Efficacia del trattamento

Tra le terapie attualmente disponibili in Italia per il trattamento dell’HCV nel presente modello, sono stati valutati i seguenti regimi DAAs, poiché maggiormente utilizzati: elbasvir/grazoprevir, sofosbuvir/velpatasvir e glecaprevir/pibrentasvir.

Invece di inserire nel modello una serie di specifiche strategie di trattamento suddivise per ognuno dei tre regimi DAAs, è stato assunto che ad ogni singolo paziente sia somministrato il miglior regime in funzione del genotipo, del grado di fibrosi, dello stadio della malattia e della storia clinica, determinando, così, i migliori risultati di efficacia (SVR). Sulla base di questa assunzione per i tre DAAs è stato considerato un tasso di SVR del 98%, estrapolato da una recente pubblicazione che ha riportato per questi farmaci valori equivalentemente elevati di SVR nei pazienti cirrotici e pre-cirrotici compensati, indipendentemente da genotipo, grado di fibrosi, esperienza di trattamento o età (32).

Risultati

Analisi di sensibilità

Nella Tabella VII sono riportati i risultati dell’analisi di sensibilità. Nello specifico, la DSA condotta conferma la validità dei risultati del caso base. In tutti i confronti (SVR, Utilità, probabilità di transizione e costi di trattamento), la variabilità dell’ICER per QALY rispetto al caso base è risultata minima (€ 2.258,22–€ 4.536,11).

Parametri	Variazione		ICER
	QALY	Costo
Caso base	5,47	€ 16.452,18	€ 3.010,07
Analisi di sensibilità
SVR
–20%	4,48	€ 20.320,80	€ 4.536,11
Utilità
max	5,65	€ 16.452,18	€ 2.910,06
min	6,44	€ 16.452,18	€ 2.553,62
Probabilità transizioni
+20%	6,41	€ 16.137,61	€ 2.518,92
–20%	4,50	€ 17.487,94	€ 3.887,89
Altri costi di trattamento
+20%	5,47	€ 12.342,79	€ 2.258,22
–20%	5,47	€ 20.561,57	€ 3.761,92

La Figura 2 riporta, invece, i risultati dell’analisi di scenario. Con uno sconto del costo medio annuo di trattamento dei DAAs considerato, nel caso base, superiore al 45%, l’opzione che prevede la somministrazione dei DAAs nella popolazione carceraria HCV RNA positiva diviene dominante, ovvero determina maggiori outcome (QALY) e minori costi di trattamento rispetto a non trattare questi soggetti. A fronte di ulteriori incrementi della percentuale di sconto, l’alternativa terapeutica con DAAs diviene sempre più vantaggiosa rispetto al non trattare; per esempio, con uno sconto dell’80%, il costo medio di trattamento con DAAs (terapia farmacologica, monitoraggio e gestione dell’HCV) sarebbe pari a € 13.402,02 (di cui € 7.292,23 per la terapia farmacologica) rispetto agli € 26.118,78 generati dalla sola gestione dell’evoluzione dell’HCV in caso di assenza di trattamento.

Discussione

La disponibilità dei regimi DAAs, caratterizzati da somministrazione orale e da una breve durata di trattamento rappresenta un’importante opportunità per il trattamento di popolazioni difficili da “raggiungere” come i carcerati, nei quali la prevalenza dell’HCV è molto alta (11).

L’impatto economico dei DAAs nel trattamento della popolazione genarle con HCV è stato analizzato in molteplici analisi e la maggior parte di queste ne ha determinato la costo-efficacia (23,40,41,42,43,44,45,46). Al contrario, sono limitate le pubblicazioni che hanno valutato l’utilizzo dei DAAs nella popolazione carceraria e, a oggi, nessuna riferita al contesto italiano. Il presente lavoro costituisce, quindi, un primo esempio di valutazione dell’impatto clinico ed economico dei DAAs nel lungo termine in questo specifico setting di pazienti. Il modello di Markov, attraverso una semplice e trasparente rappresentazione del percorso clinico del paziente con HCV, ha permesso di stimare, lungo un periodo lifetime, il rapporto di costo-efficacia della strategia che prevede il trattamento dei carcerati con DAAs rispetto a una strategia alternativa, che, invece, non prevede alcun trattamento. Nel caso base, nella prospettiva del SSN, a fronte di un migliore outcome (QALY) e di un maggior costo di trattamento, la strategia con DAAs è risultata costo-efficace con un ICER per QALY di € 3.010,07, ampiamente al di sotto del valore soglia di € 40.000 comunemente accettato in Italia (39). Tale risultato è determinato dal fatto che i maggiori costi associati alla somministrazione e al monitoraggio dei DAAs sono in parte compensati dai costi associati ai pazienti non trattati per gestire la progressione della malattia epatica. In quest’ottica, l’investimento fatto dal SSN per garantire l’accesso ai DAAs per i detenuti con HCV sarebbe, nel lungo termine, costo-efficace rispetto alla strategia di non trattare.

È importante sottolineare il fatto che, nel caso base, è stato considerato, per i regimi DAAs, un costo medio di trattamento ricavato dalla media dei rispettivi prezzi ex-factory al netto delle sole riduzioni obbligatorie di legge per un importo di € 37.000. In realtà, tale valore non rispecchia l’attuale prezzo di cessione a carico delle strutture ospedaliere/SSN. Per questo motivo, è stata condotta un’analisi di scenario, facendo variare, rispetto al caso base, il costo medio farmacologico dei DAAs rispetto a una serie di scaglioni progressivi di sconto (dal 20% all’80%). Si è visto che, già a fronte di uno sconto del 45%, l’opzione con DAAs diventerebbe dominante, ovvero i costi di trattamento sarebbero inferiori rispetto a quelli che si avrebbero in caso di assenza di trattamento farmacologico. Continuando ad aumentare lo sconto verso uno scenario sempre più realistico, si nota come la somministrazione dei DAAs alla popolazione carceraria HCV RNA positiva diventerebbe cost-saving, ovvero, a fronte di un migliore outcome (QALY), determinerebbe minori costi di trattamento rispetto all’opzione di non trattare. Tale risultato sottolinea la convenienza economica e clinica della somministrazione dei DAAs nella popolazione carceraria HCV RNA positiva.

I tre regimi DAAs qui considerati sono caratterizzati da un’elevata efficacia e da un eccellente profilo di sicurezza, che consente a qualsiasi paziente di essere candidato a ricevere il trattamento antivirale per eliminare l’infezione da HCV. Sulla base della letteratura, abbiamo assunto nel modello un tasso di SVR del 98%, indipendentemente dal regime somministrato, dal genotipo e dal grado di fibrosi. Infatti, al posto di considerare nel modello una serie di differenti strategie di trattamento, è stato assunto che, per ogni singolo paziente, venga adottato il miglior regime DAAs in funzione del genotipo, dello stadio della malattia e della storia clinica, determinando, così, i migliori risultati di efficacia (SVR) (21-32). La validità di tale assunzione è stata, poi, testata nell’analisi di sensibilità, ipotizzando una sensibile riduzione della SVR (78%), soprattutto per simulare la criticità dell’assistenza sanitaria alla popolazione carceraria. Anche a fronte di tale variazione, l’utilizzo dei DAAs rimarrebbe sempre dominante.

La disponibilità dei DAAs ha imposto un cambiamento radicale nella gestione dell’HCV, così come ha sollevato problematiche di sostenibilità correlate alla spesa farmaceutica. Per rispondere a tale interrogativo e considerando la lunga durata della storia clinica di questi pazienti, è emersa la necessità di condurre analisi economiche lungo un periodo lifetime idoneo a catturarne tutti gli effetti e, soprattutto, tutti i costi. Si giustifica, così, il ricorso a modelli di simulazione in grado di estrapolare sul lungo periodo gli esiti clinici dei trial che spesso sono riferiti a un arco temporale di breve durata.

Un limite nell’utilizzo del presente modello di simulazione potrebbe risiedere nel fatto che i dati di input siano stati ricavati non da un’unica, ma da differenti pubblicazioni. Ciò costituisce, però, una prassi consolidata nelle valutazioni economiche, in quanto è spesso impossibile trovare un’unica fonte che contenga tutti i dati necessari per popolare un modello di simulazione. Si precisa, inoltre, che tutte le variabili considerate si riferiscono a pubblicazioni caratterizzate da un alto livello di evidenza clinica e che, grazie all’analisi di sensibilità (costo di trattamento dei DAAs, SVR, valori di utilità, probabilità di transizione e altri costi di trattamento), si è, poi, proceduto a indagarne l’eventuale incertezza.

A causa della mancanza di dati, è stato assunto nel modello che tutti i pazienti completino il trattamento, escludendo di fatto il ritrattamento in caso di fallimento. In realtà, nella pratica clinica, alcuni di questi pazienti potrebbero non completare la terapia a causa dell’interruzione del trattamento per una scarsa risposta virologica o della comparsa di effetti avversi, anche se questo scenario era tipico del periodo precedente ai DAAs, dove circa il 13-21% dei pazienti trattati non completava la terapia rispetto allo 0-2% con DAAs (23).

I presenti risultati possono, inoltre, essere confrontati con quelli di due recenti studi internazionali condotti negli Stati Uniti (47) e in Spagna (48). Lo studio americano ha stimato, anch’esso lungo un orizzonte temporale lifetime, l’efficacia e i costi di trattamento di due strategie di trattamento adottabili nella popolazione carceraria: nessun trattamento rispetto al trattamento dei soggetti HCV RNA positivi. La somministrazione di una terapia anti HCV determinerebbe un aumento della SVR del 23% e una riduzione del 54% dei casi di cirrosi, a fronte di un costo addizionale per detenuto di USD 1440. Gli autori concludono affermando che il trattamento dei detenuti HCV positivi rappresenti una strategia costo-efficace (47).

Lo studio spagnolo ha valutato la costo-efficacia della terapia con DAAs nella popolazione carceraria (48). Grazie a un modello di Markov sono state confrontate, lungo un orizzonte temporale lifetime, due differenti strategie di trattamento nella popolazione carceraria con HCV: la prima prevedeva la somministrazione dei farmaci DAAs, mentre la seconda non prevedeva la somministrazione di alcun trattamento. Il modello è stato popolato sulla base dei dati real-world di efficacia e di consumo di risorse sanitarie raccolti dal piano strategico per affrontare l’epatite C nei penitenziari predisposto dal sistema sanitario nazionale spagnolo. I risultati dello studio, in accordo con quanto trovato in questa sede, evidenziano la costo-efficacia della somministrazione del trattamento con DAAs rispetto all’assenza di trattamento. Anche in questo caso, i maggior costi farmacologici vengono compensati dai minori costi per la gestione del corso naturale della patologia (48).

Conclusioni

A conclusione dei risultati emersi da questo lavoro, è possibile affermare che l’adozione dei DAAs nella popolazione carceraria HCV positiva costituisca una scelta strategica in grado di efficientare l’onere economico della malattia a carico del SSN, in particolare se si considera che il trattamento dell’infezione da HCV nelle carceri è in linea con il concetto di “trattamento come prevenzione”, riducendo un potenziale serbatoio dell’infezione e, di conseguenza, la trasmissione della malattia dal sistema carcerario alla comunità.

Disclosures

Conflict of interest: The authors declare no conflict of interest.

Financial support: This research was made possible by an educational grant from Gilead.